替尼泊苷 | 29767-20-2

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 天然来源类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 木脂素、新木脂素和相关化合物 - 木脂素内酯
• 中文名称: 替尼泊苷
• 中文别名: 鬼臼噻吩甙；替尼泊甙；4'-去甲基表鬼臼毒素-BETA-D-噻吩亚甲基吡喃葡萄糖甙；4"-去甲基表鬼臼毒素-beta-D-噻吩亚甲基吡喃葡萄糖甙；足叶噻吩昔；鬼臼噻吩苷
• 英文名称: teniposide
• 英文别名: vumon；VM-26；(5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one
• CAS: 29767-20-2
• 化学式: C₃₂H₃₂O₁₃S
• 分子量: 656.664
• InChiKey: NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N

物化性质

• 熔点：
  244-247°C
• 比旋光度：
  D20 -107° (9:1 chloroform/methanol)
• 沸点：
  650.86°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2568 (rough estimate)
• 溶解度：
  DMSO：可溶10mg/mL，澄清
• 最大波长(λmax)：
  283nm(MeOH)(lit.)
• 颜色/状态：
  Crystals from absolute ethanol
• 蒸汽压力：
  6.8X10-26 mm Hg at 25 °C /Estimated/
• 旋光度：
  Specific optical rotation: -107 deg at 20 °C/D (9:1 chloroform/methanol)
• 分解：
  When heated to decomposition it emits very toxic fumes of /sulfur oxides/.
• 解离常数：
  pKa = 10.13
• 碰撞截面：
  266.1 Ų [M+Na]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  189
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  14

ADMET

代谢

在人离体肝脏制剂中，细胞色素P450混合功能同工酶催化了（悬挂）E环的代谢，生成了O-去甲基化和儿茶酚代谢物。这种代谢主要归因于CYP3A4的活性，其次是由于CYP3A5。还报道了过氧化物酶介导的替尼泊苷的O-去甲基化。

In isolated human liver preparations, cytochrome P450 mixed-function isozymes catalysed metabolism of the (pendant) E-ring to O-demethylated and catechol metabolites. This metabolism was subsequently attributed primarily to CYP3A4 activity and to a lesser degree to CYP3A5. Peroxidase-mediated O-demethylation of teniposide has also been reported.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

在给予替尼泊苷的儿童中，血清和尿液中报告的主要代谢物是羟基酸，由内酯环的开环形成；还检测到了顺式异构体，可能是储存过程中形成的降解产物。没有检测到由葡萄糖苷部分丢失形成的苷元（Evans等人，1982年）。在其他使用高剂量替尼泊苷的研究中，没有在血浆或尿液中发现羟基酸，并且在与葡萄糖醛酸酶孵育后，这些样品中替尼泊苷的测量浓度没有变化，这表明形成少量或没有提出的葡萄糖醛酸苷代谢物（Holthuis等人，1987年）。然而，另一项研究中，给予的替尼泊苷剂量的6%在24小时内以母药形式从尿液中排出，另外8%以提出的苷元葡萄糖醛酸苷形式排出，后者没有正式鉴定。

In children given teniposide, the main metabolite in serum and urine was reported to be the hydroxy acid, formed by opening of the lactone ring; the cis-isomer, which may be a degradation product formed during storage, was also detected. The aglycone, formed by loss of the glucopyranoside moiety, was not detected (Evans et al., 1982). The hydroxy acid has not been found in plasma or urine in other studies with high doses of teniposide, and no changes in the measured concentration of teniposide in these samples was found after incubation with glucuronidase, indicating formation of little or none of the proposed glucuronide metabolites (Holthuis et al., 1987). In another study, however, 6% of the administered dose of teniposide was excreted in the urine as parent drug over 24 h, and a further 8% as a proposed aglycone glucuronide, which was not formally identified.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

通常情况下，在哺乳动物体外培养细胞中，替尼泊苷的作用并不需要外源性代谢激活。已经鉴定出替尼泊苷的各种代谢物，但它们的致突变特性尚未进行研究。

In general, the effects of teniposide in mammalian cells in vitro occurred in the absence of exogenous metabolic activation. Various metabolic species of teniposide have been identified, but their mutagenic properties have not been studied.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

替尼泊苷已知的人类代谢物包括替尼泊苷儿茶酚。

Teniposide has known human metabolites that include Teniposide catechol.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：替尼泊苷

Compound:teniposide

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今天》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: 按照在人类中发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今天》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 消除途径

从4%到12%的剂量以原药形式通过尿液排出。在给药后72小时内，放射性物质通过粪便排出的量占剂量的0%到10%。

From 4% to 12% of a dose is excreted in urine as parent drug. Fecal excretion of radioactivity within 72 hours after dosing accounted for 0% to 10% of the dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

10.3 毫升/分钟/平方米

10.3 mL/min/m2

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

替尼泊苷在11名接受100-150 mg/平方米替尼泊苷治疗的患者的大脑内肿瘤中检测到的浓度为0.05-1.12微克/克组织，这些患者在肿瘤切除前1.5-3小时接受了治疗。在3名患者中，邻近的正常脑组织中的浓度较低（< 0.9微克/克组织），而在其他患者中则检测不到（< 0.05微克/克组织）。

Teniposide was detected in intracerebral tumors at concentrations of 0.05-1.12 ug/g tissue in 11 patients given 100-150 mg/sq m teniposide 1.5-3 hr before tumor resection. The concentrations in adjacent normal brain tissue were low (< 0.9 ug/g tissue) in three patients and undetectable (< 0.05 ug/g tissue) in the others

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

替尼泊苷在一个患者体内被检测到，该患者在累计静脉给药576毫克后三天死亡，最高浓度出现在脾脏、前列腺、心脏、大肠、肝脏和胰腺。

Teniposide was detected in one patient who died three days after a cumulative intravenous dose of 576 mg, the highest concentrations occurring in the spleen, prostate, heart, large bowel, liver and pancreas.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

替尼泊苷是否分布进入乳汁尚不清楚。

It is not known whether teniposide is distributed into breast milk.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29349990
• 危险标志：
  GHS08
• 危险品运输编号：
  3276
• 危险性描述：
  H350
• 危险性防范说明：
  P201,P308 + P313

制备方法与用途

药理作用 替尼泊苷是一种鬼臼毒素的半合成衍生物，为周期特异性细胞毒药物。它主要作用于细胞周期S后期或G2前期的细胞，通过阻止细胞进入有丝分裂而起作用。此外，该药物还会引起DNA单链断裂，其断裂数量是VP-16的5倍，其机制是抑制I型拓扑异构酶。替尼泊苷的主要代谢物包括羟基酸、苦味酸内酯衍生物及其糖苷基，其中糖基对DNA具有活性。约39.5%从尿中排泄，43.1%从粪便排出。

药代动力学 在一定剂量范围内，替尼泊苷的药代动力学参数呈线性，药物在体内不发生蓄积。静脉注射后，药物从中央室1相清除，分布相半衰期约为1小时。该药物与蛋白的结合率高，并能通过血脑屏障，在脑脊液中的浓度低于血药浓度。替尼泊苷的肾脏清除率仅占总清除率的10%，其清除半衰期约为6～20小时。

用途 替尼泊苷临床主要用于治疗白血病、恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、脑瘤、何杰金病、膀胱癌和小细胞肺癌等。

不良反应 替尼泊苷的主要毒副反应为骨髓抑制，表现为血小板减少和较轻的白细胞下降。常见的其他不良反应包括恶心、呕吐、脱发、腹泻、腹痛、皮疹、发热和静脉炎等。偶见转氨酶升高，使用本品可能导致过敏反应，引发支气管痉挛、皮肤潮红、荨麻疹、呼吸困难及低血压等，罕见口炎、头痛及精神混乱现象。

用途 替尼泊苷是一种鬼臼毒素的半合成衍生物，具有抗肿瘤活性。它是拓扑异构酶II的抑制剂，并能形成三元复合物与该酶和DNA结合，导致剂量依赖性的单链和双链断裂、DNA：蛋白交叉连接、DNA链重接抑制及细胞毒性作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ((5-fluoro-benzoxazole-2-yl)thio)acetic acid 、 替尼泊苷 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 5.0h， 以15%的产率得到3″-(((5-fluoro-benzoxazole-2-yl)thio)acetato)teniposide
  参考文献：
  名称：

  替尼泊苷类衍生物及其制备方法和应用

  摘要：

  公开了替尼泊苷类衍生物及其合成方法和应用，将具有低毒性的芳香杂环化合物，如5‑氟‑苯并噻唑‑2‑巯醇、5‑氟‑苯并恶唑‑2‑巯醇以酯键或是酰胺键引入到替尼泊苷糖环的2"、3"位，得到抗肿瘤活性显著提高、毒副作用降低的式(V)所示的替尼泊苷类衍生物。体外肿瘤细胞活性抑制实验表明，本发明式(V)所示化合物在抗肿瘤活性与替尼泊苷活性相当的基础上其毒副作用较替尼泊苷的有显著降低。

  公开号：

  CN111454308A
• 作为产物：
  描述：

  9-[(4,6-O-(thien-2-ylmethylidene-Β-D-glucopyranosyl)oxy)-5,8,9a,9-tetrahydro-5-(4-(5-nitrothien-2-yl)methoxy)3,5-dimethoxyphenyl]furo[3',4':6,7]naphtha[2,3-d]-1,3-dioxol-6(5aH)-one 生成 替尼泊苷
  参考文献：
  名称：

  [EN] BIOREDUCTIVELY-ACTIVATED PRODRUGS
  [FR] PROMÉDICAMENTS ACTIVÉS PAR UNE BIORÉDUCTION

  摘要：

  化合物的化学式（1），或其药学上可接受的盐，其中： - Ar是一种带有至少一个硝基或偶氮基的取代杂环芳基基团，或者是苯醌，萘醌或融合的杂环喹啉； - R1是氢，可选取代的烷基，可选取代的烯基，可选取代的炔基，可选取代的环烷基，可选取代的杂环环烷基，可选取代的芳基或可选取代的杂环芳基； - R2是糖苷，OH，可选取代的烷基，可选取代的烷氧基，C2-C8烯基，C1-C8羟基烷基，可选取代的芳基氨基，可选取代的芳基C1-C4烷基氨基或羟基烷基氨基；以及 - R3和R4各自独立地是H或卤素。

  公开号：

  WO2006032908A1

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy
  申请人：Weinshenker M. Ned

  公开号：US20050054607A1

  公开（公告）日：2005-03-10

  The present invention provides a cobalamin-drug conjugate suitable for the treatment of tumor related diseases. Cobalamin is indirectly covalently bound to an anti-tumor drug via a cleavable linker and one or more optional spacers. Cobalamin is covalently bound to a first spacer or the cleavable linker via the 5′-OH of the cobalamin ribose ring. The drug is bound to a second spacer of the cleavable linker via an existing or added functional group on the drug. After administration, the conjugate forms a complex with transcobalamin (any of its isoforms). The complex then binds to a receptor on a cell membrane and is taken up into the cell. Once in the cell, an intracellular enzyme cleaves the conjugate thereby releasing the drug. Depending upon the structure of the conjugate, a particular class or type of intracellular enzyme affects the cleavage. Due to the high demand for cobalamin in growing cells, tumor cells typically take up a higher percentage of the conjugate than do normal non-growing cells. The conjugate of the invention advantageously provides a reduced systemic toxicity and enhanced efficacy as compared to a corresponding free drug.

  本发明提供了一种适用于治疗肿瘤相关疾病的钴胺素-药物结合物。钴胺素通过可切割的连接剂间接共价结合到抗肿瘤药物上，还可以通过一个或多个可选的间隔物。钴胺素通过其核糖环的5'-OH与第一间隔物或可切割连接剂共价结合。药物通过其现有或添加的功能基团与可切割连接剂的第二间隔物结合。在给药后，结合物与转钴胺素（其任何同工异构体）形成复合物。然后，该复合物结合到细胞膜上的受体并被细胞摄取。一旦进入细胞，细胞内酶将切割结合物，从而释放药物。根据结合物的结构，特定类别或类型的细胞内酶影响切割。由于生长细胞对钴胺素的需求量较高，肿瘤细胞通常摄取结合物的比例高于正常非生长细胞。本发明的结合物与相应的游离药物相比，具有较低的全身毒性和增强的疗效。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。