噻氯匹定 | 55142-85-3

• 物质功能分类: 原料药 - 血液系统用药 - 抗凝血药及抗血小板药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并吡啶类
• 中文名称: 噻氯匹定
• 中文别名: 氯苄噻唑啶；5-(2-氯苄基)4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶；氯苄噻啶；氯苄噻哌啶；5-(2-氯苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶
• 英文名称: ticlopidine
• 英文别名: 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridine
• CAS: 55142-85-3
• 化学式: C₁₄H₁₄ClNS
• mdl: MFCD00661081
• 分子量: 263.791
• InChiKey: PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  210-212 °C
• 沸点：
  117-120 °C(Press: 0.5 Torr)
• 密度：
  1.273±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）
• 物理描述：
  Solid
• 保留指数：
  2090

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  31.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

ticlopidine主要通过肝脏代谢,只有微量的原型药物被检测到。已经鉴定出至少20种代谢物。

Ticlopidine is metabolized extensively by the liver with only trace amounts of intact drug detected. At least 20 metabolites have been identified.

来源:DrugBank

代谢

Ticlopidine 已知的人类代谢物包括 Thienodihydropyridinium 和 Ticlopidine S-氧化物。

Ticlopidine has known human metabolites that include Thienodihydropyridinium and Ticlopidine S-oxide.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

替克利啶与治疗期间大约4%的患者血清酶水平升高有关。这些升高通常是轻微的，无症状，很少需要调整剂量或停药。替克利啶还与临床上明显的急性肝损伤有关。尽管这些反应罕见，但文献中已报告超过50例，其中一些情况严重。症状出现通常在6周内（范围1到24周），表现为疲劳、黄疸和瘙痒。肝脏酶升高的通常模式是胆汁淤积（约75%），但也有描述了混合型或肝细胞酶升高的情况。免疫过敏特征如发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多可能出现，但并不常见，如果出现，通常也是轻微的。自身抗体形成是罕见的。肝活检通常显示胆汁淤积性肝炎伴混合细胞浸润。大多数情况下，病情是自限性的，1到3个月内恢复，但已有描述了持续性黄疸或肝功能测试异常的孤立病例，包括至少一例最终需要肝移植的疑似消失胆管综合征的病例。替克利啶治疗也与再生障碍性贫血和血栓性血小板减少性紫癜（TTP）有关，这可能是严重的，并导致死亡；这些患者也可能伴有胆汁淤积性肝损伤。

Ticlopidine has been associated with serum enzyme elevations in approximately 4% of patients during therapy. These elevations are usually mild, asymptomatic and rarely require dose modification or stopping. Ticlopidine has also been associated with clinically apparent, acute liver injury. While these reactions are rare, more than 50 instances have been reported in the literature and some have been severe. The onset of symptoms is typically within 6 weeks (range 1 to 24 weeks) and marked by onset with fatigue, jaundice and itching. The usual pattern of liver enzyme elevations is cholestatic (~75%), but cases with mixed or hepatocellular enzyme elevations have also been described. Immunoallergic features such as fever, rash and eosinophilia can occur but are not common and, if present, are usually mild. Autoantibody formation is rare. Liver biopsy usually shows cholestatic hepatitis with mixed cellular infiltrates. Most cases are self-limited with recovery within 1 to 3 months, but isolated cases of prolonged jaundice or liver test abnormalities have been described, including at least one case of probable vanishing bile duct syndrome that eventually required liver transplantation. Ticlopidine therapy has also been associated with aplastic anemia and thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) that can be severe and lead to death; these patients may also have accompanying cholestatic liver injury.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

药物：替罗昔康

Compound:ticlopidine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：4

Severity Grade:4

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

吸收率超过80%。食物可以提高大约20%的吸收率。

Absorption is greater than 80%. Food increases absorption by approximately 20%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Ticlopidine 主要通过尿液排泄（60%），部分通过粪便排泄（23%）。

Ticlopidine is eliminated mostly in the urine (60%) and somewhat in the feces (23%).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

分布容积未量化。

The volume of distribution was not quantified.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

Ticlopidine的清除率没有量化，但清除率随着年龄的增长而降低。

Ticlopidine clearance was not quantified, but clearance decreases with age.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi,C
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2934999090
• 安全说明：
  S26,S27,S36/37/39,S45
• 危险类别码：
  R34
• 危险品运输编号：
  UN 3261 8/PG 3
• 危险性防范说明：
  P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H319
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Ticlopidine（Yuclid、Ticlopidinum、Ticlopidina）是一种口服活性抑制剂，能抑制由腺苷二磷酸（ADP）诱导的血小板聚集。此外，Ticlopidine也是CYP2B6的抑制剂，其Ki值为0.2 μM。

靶点

Target	Value
ADP
CYP2B6（细胞自由测定）	0.2 μM(Ki)

化学性质

盐酸噻氯匹定（Ticlopidine Hydrochloride），化学式为C14H14ClNS·HCl，分子量398.75。其外观为白色或微黄色结晶性粉末，具有特殊的气味，味道苦涩。该物质易溶于冰醋酸、乙醇或水，可溶于95%乙醇、甲醇或氯仿，微溶于正丁醇，不溶于乙醚。熔点在190℃（乙醇中），最大紫外吸收波长分别为214nm、268nm和295nm（A1cm1%为303.8、13.14、2）。pKa值为7.64。急性毒性实验显示，小鼠静脉注射LD50为55mg/kg；口服大于300mg/kg。

用途

盐酸噻氯匹定是一种血小板膜稳定剂，具有抑制血小板聚集、阻止血栓形成、降低血液粘稠度及改善微循环等作用。其效果优于阿司匹林、磺吡唑酮和潘生丁。主要用于血管手术及体外循环过程中预防血栓的形成，治疗动脉闭塞性脉管炎及闭塞性动脉硬化，并能减少中风或心肌梗塞的发生率。

生产方法 方法1

1. 噻吩溶于无水乙醚，在0℃下滴加丁基锂乙醚溶液后，在室温搅拌。随后在0～5℃加入环氧乙烷乙醚溶液，进行反应。
2. 用盐酸调节至中性，分离有机层并回收乙醚。收集97～101℃/933Pa的馏分，得到2-羟乙基噻吩，收率72%。
3. 将其溶解于吡啶，在5℃以下分批加入对甲苯磺酰氯，并在室温下搅拌。使用2.5mol/L硫酸调节至pH值4-5后，分离有机层并用中性水洗涤，干燥。收集70-75℃/933Pa的馏分，得到中间产物1。
4. 将该中间产物与甲醛溶液回流反应，并进行二氯甲烷提取、浓缩处理。得到亚胺化合物(Ⅱ)，收率92%。
5. 通过室温搅拌下将亚胺化合物(Ⅱ)与6mol/L盐酸反应，加入氢氧化钠调节至pH值13并用二氯甲烷提取。合并水层，干燥后浓缩获得目标产物(Ⅲ)，收率100%。
6. 最后，在室温条件下将化合物(Ⅲ)、2-氯苄基氯和三乙胺溶解于乙腈中搅拌反应，减压回收乙腈后加入甲苯及水混合。分离有机相并用水洗涤，合并的水层用氢氧化钠调节至pH值2，并用氯化氢异丙醇溶液处理。浓缩干燥后得到白色的盐酸噻氯匹定晶体，收率75%，熔点206～207℃。

方法2

以4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]为原料直接与2,α-二氯甲苯反应或者通过4,5,6,7-四氢噻吩与2-氯苯甲醛的反应也可制备得到盐酸噻氯匹定。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  噻氯匹定 在 potassium permanganate 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 以55%的产率得到4-氧代噻氯匹定
  参考文献：
  名称：

  Thieno[2,3-c] and [3,2-c]pyridines, process for their preparation and

  摘要：

  这项发明涉及具有以下式的化合物##STR1##其中：R.sup.1代表氢、卤原子或较低的烷基基、较低的烷氧基或较低的烷基硫基；R.sup.2代表氢或较低的烷基、芳基烷基、芳基、羧基或烷氧羰基基；R.sup.3代表氢、C.sub.1-12烷基基，或芳基烷基或芳基，可选地在芳香核上用一个或多个卤原子或羟基、硝基、氰基、羧胺基、羧基、烷氧羰基、较低烷基、较低烷氧基或三氟甲基基取代；n为零或1。这些新化合物具有治疗上有用的抑制血小板聚集性能，同时还具有抗血栓、抗淤泥、镇痛和抗炎性能。

  公开号：

  US04193997A1
• 作为产物：
  描述：

  5-(2-Chloro-benzyl)-hexahydro-thieno[3,2-c]pyridine-3,7a-diol 在 硫酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 环己烷 、 水 为溶剂， 生成 噻氯匹定
  参考文献：
  名称：

  Gooding, Owen W.; Beard, Colin C., Heterocycles, 1991, vol. 32, # 9, p. 1777 - 1780

  摘要：

  DOI：
• 作为试剂：
  描述：

  4,5,6,7-四氢噻吩并[3.2-c]吡啶 、 、 邻氯氯苄 、 potassium carbonate 、 disodium;carbonate 、 dilithium;carbonate 在 甲苯 、 水 、 噻氯匹定 作用下， 以 水 、 四氢呋喃 、 乙腈 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 66.0h， 以ticlopidine free base (Formula III) is formed (about 90-95% yield) as a light yellow oil的产率得到噻氯匹定
  参考文献：
  名称：

  Preparation of 2-(2'-thienyl)ethylamine derivatives and synthesis of

  摘要：

  一种改进的方法用于从适当官能化的2-(2'-噻吩基)乙醇衍生物中合成2-(2'-噻吩基)乙胺，该方法采用金属盐或液氨和烷基酮作为溶剂，在氨气的存在下。通过这种方法生产的2-(2'-噻吩基)乙胺可以优势地转化为替克洛匹定。

  公开号：

  US05191090A1

文献信息

• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'