N-[6-(2,5-二氢-2,5-二氧代-1H-吡咯-1-基)-1-氧代己基]-L-缬氨酰-N5-(氨基甲酰基)-N-[4-(羟甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺 | 159857-80-4

• 物质功能分类: 化学试剂 - 有机试剂 - 酰胺
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-[6-(2,5-二氢-2,5-二氧代-1H-吡咯-1-基)-1-氧代己基]-L-缬氨酰-N5-(氨基甲酰基)-N-[4-(羟甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺
• 中文别名: 6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N-[(S)-1-[[(S)-1-[[4-(羟甲基)苯基]氨基]-1-氧代-5-脲基戊烷-2-基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]己酰胺；N-[6-(2,5-二氢-2,5-二氧代-1H-吡咯-1-基)-1-氧代己基]-L-缬氨酰-N；MC-VAL-CIT-PAB中间体；MC-VAL-CIT-PAB-羟基；N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰-N5-(氨基甲酰基)-[4-(羟基甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺
• 英文名称: 6-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-N-((S)-1-(((S)-1-((4-(hydroxymethyl)phenyl)amino)-1-oxo-5-ureidopentan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)hexanamide
• 英文别名: MC-Val-Cit-PAB-OH；N-[(1S)-1-[[(1S)-4-(carbamoylamino)-1-[[4-(hydroxymethyl)phenyl]carbamoyl]butyl]carbamoyl]-2-methylpropyl]-6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanamide；MC-VC-PAB；MC-Val-Cit-PAB；N-[(2S)-1-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-1-[4-(hydroxymethyl)anilino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanamide
• CAS: 159857-80-4
• 化学式: C₂₈H₄₀N₆O₇
• 分子量: 572.662
• InChiKey: AMKBTTRWLGVRER-OFVILXPXSA-N

物化性质

• 沸点：
  931.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.276
• 溶解度：
  可溶于DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  17
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  200
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

MC-Val-Cit-PAB中间体的用途

MC-Val-Cit-PAB中间体用作试剂，用于制备抗体-药物偶联物（ADC），这是一种选择性地将细胞毒性药物传递到肿瘤相关抗原的化合物。

ADC连接器-Linker

目前正在进行临床评估的ADC接头大多分为两类：可切割和不可切割。可切割的接头依赖于细胞内的过程来释放毒素，例如在细胞质中的减少、溶酶体中的酸性条件暴露或细胞内特定蛋白酶的切割。而不可切割的接头则需要通过抗体部分的蛋白水解降解以释放细胞毒性分子，并保留接头和与抗体连接的氨基酸。此外，接头的选择也受所使用细胞毒素的影响，因为每种分子具有不同的化学限制，并且药物结构通常适合于特定类型的接头。

MC-Val-Cit-PAB (CAS:159857-80-4) 是一种可被组织蛋白酶切割的ADC连接桥，用于制备抗体-药物偶联物。美国FDA批准的药物如brentuximab vedotin就使用了这种连接桥。

化合物的制备 化合物19 (Fmoc-VC-PABA)合成：

将1.5克化合物18 (Fmoc-Val-Cit) 溶于14毫升二氯甲烷和7毫升甲醇混合溶剂中，加入4-氨基苄醇（445.2毫克，3.62毫摩尔），随后加入EEDQ（1.5克，6毫摩尔）。将反应液在室温搅拌过夜后，溶剂浓缩除去。于残留物中加入异丙醚搅洗30分钟，过滤固体后再次加入异丙醚搅洗30分钟，最终得到Fmoc-VC-PABA 1.5克，收率82％。M(+1) = 602.6。

化合物20 (N-[6-(2,5-二氢-2,5-二氧代-1H-吡咯-1-基)-1-氧代己基]-L-缬氨酰-N5-(氨基甲酰基)-N-[4-(羟甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺）合成：

将2克Fmoc-VC-PABA溶于10毫升DMF中，加入2毫升哌啶。室温搅拌30分钟后，通过TLC监测反应完全，并以高真空油泵减压浓缩得黄色固体。不经纯化可直接用于下一步反应。

生物活性

MC-Val-Cit-PAB 也称为 MC-Val-Cit-PAB-OH，是组织蛋白酶可裂解的ADC肽连接桥，用于制备ADC偶联物（抗体-药物偶联物）。

靶点

	Cleavable

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  (S)-2-[(S)-2-(BOC-氨基)-3-甲基丁酰氨基]-N-[4-(羟甲基)苯基]-5-脲基戊酰胺	tert-butyl ((S)-1-(((S)-1-((4-(hydroxymethyl)phenyl)amino)-1-oxo-5-ureidopentan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate	870487-09-5	C23H37N5O6	479.577
  ——	benzyl ((S)-1-(((S)-1-((4-(hydroxymethyl)phenyl)amino)-1-oxo-5-ureidopentan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate	159858-07-8	C26H35N5O6	513.594
  ——	MC-Val-Cit-OH	——	C21H33N5O7	467.522
  [(S)-1-[[(S)-1-[[4-(羟甲基)苯基]氨基]-1-氧代-5-脲基戊烷-2-基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯	(9H-fluoren-9-yl)methyl ((S)-1-(((S)-1-((4-(hydroxymethyl)phenyl)amino)-1-oxo-5-ureidopentan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate	159858-22-7	C33H39N5O6	601.703
  ——	(S)-2-amino-N-(4-(hydroxymethyl)phenyl)-5-ureidopentanamide	1037794-22-1	C13H20N4O3	280.327

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  马来酰亚胺基己酰-L-缬氨酸-L-瓜氨酸对氨基苄醇 对硝基苯基碳酸脂	4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)hexanamido)-3-methylbutanamido)-5-ureidopentanamido)benzyl (4-nitrophenyl) carbonate	159857-81-5	C35H43N7O11	737.767
  ——	Mc-Val-Cit-PAB-MMAE	646502-53-6	C68H105N11O15	1316.65

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[6-(2,5-二氢-2,5-二氧代-1H-吡咯-1-基)-1-氧代己基]-L-缬氨酰-N5-(氨基甲酰基)-N-[4-(羟甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺 在 氯化亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 反应 0.75h， 以96%的产率得到N-((S)-1-(((S)-1-((4-(chloromethyl)phenyl)amino)-1-oxo-5-ureidopentan- 2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)-6-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)hexanamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMPOUNDS, COMPOSITIONS, METHODS, AND USES FOR TREATING CANCER AND IMMUNOLOGICAL DISORDERS
  [FR] COMPOSÉS, COMPOSITIONS, MÉTHODES ET UTILISATIONS POUR TRAITER LE CANCER ET DES TROUBLES IMMUNOLOGIQUES

  摘要：

  公开号：

  WO2020014541A3
• 作为产物：
  描述：

  对氨基苯甲醇 在 哌啶 、 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 N-[6-(2,5-二氢-2,5-二氧代-1H-吡咯-1-基)-1-氧代己基]-L-缬氨酰-N5-(氨基甲酰基)-N-[4-(羟甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺
  参考文献：
  名称：

  拟肽抗体-药物缀合物接头具有增强的蛋白酶特异性

  摘要：

  抗体-药物偶联物（ADC）已成为肿瘤学的重要治疗手段，其中三种已获得FDA批准，另外60多项已在临床试验中获得批准。尽管取得了进步，但仍需要改善ADC治疗指数。被溶酶体蛋白酶裂解的基于肽的ADC接头在血清中显示出足够的稳定性，并在靶细胞中有效释放有效负载。如果该接头可以被肿瘤特异性蛋白酶优先水解，则安全系数可能会提高。但是，基于肽的接头的使用限制了我们调节蛋白酶特异性的能力。在这里，我们报告新型非肽类ADC接头的结构指导发现。我们表明，含有环丁烷-1,1-二羧酸的连接子主要被组织蛋白酶B水解，而缬氨酸-瓜氨酸二肽连接子则不被水解。带有非肽接头的ADC在体内与具有二肽接头的ADC一样有效和稳定。我们的结果有力地支持了拟肽连接子的应用，并为改善ADC的选择性提供了新的机会。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01430

文献信息

• [EN] BIOLOGICAL MATERIALS AND USES THEREOF<br/>[FR] MATÉRIELS BIOLOGIQUES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：ANTIKOR BIOPHARMA LTD

  公开号：WO2016046574A1

  公开（公告）日：2016-03-31

  The invention provides compounds comprising a therapeutic agent coupled to a carrier molecule, with a minimum coupling ratio of 5: 1; wherein the carrier molecule is (i) an antibody fragment or derivative thereof or (ii) an antibody mimetic or derivative thereof; and wherein the therapeutic agents are coupled onto a lysine amino acid residue; and further wherein the therapeutic agent is not a photosensitising agent. There is also provided uses, methods relating to such compounds, as well as processes for their manufacture.

  该发明提供了包含治疗剂与载体分子偶联的化合物，最低偶联比为5:1；其中，载体分子是(i)抗体片段或其衍生物，或(ii)抗体模拟物或其衍生物；治疗剂偶联到赖氨酸氨基酸残基上；进一步，治疗剂不是光敏剂。还提供了关于这些化合物的用途、方法以及其制造过程。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF DRUG LINKER COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE COMPOSÉS COUPLEURS DE MÉDICAMENTS
  申请人：SEATTLE GENETICS INC

  公开号：WO2019108797A1

  公开（公告）日：2019-06-06

  This disclosure generally relates to novel processes for the preparation of drug linker compounds and compositions comprising such drug linker compounds. The presently disclosed methods for synthesizing Fmoc-Val-Cit-PABOH and related compounds have also been found to minimize formation of diastereomeric impurities.

  本公开通常涉及用于制备药物连接化合物和包含此类药物连接化合物的组合物的新颖过程。目前公开的合成Fmoc-Val-Cit-PABOH及其相关化合物的方法也被发现可以最小化对映异构体杂质的形成。
• [EN] DRUG-LINKER CONJUGATE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES DE CONJUGUÉ MÉDICAMENT-LIEUR
  申请人：UNIV BAYLOR

  公开号：WO2017066668A1

  公开（公告）日：2017-04-20

  Compositions are disclosed having a cytotoxic and/or vascular disrupting agent (VDA) payload attached to a linker. The linker can be a cathepsin B protease cleavable linker or a non-cleavable linker that may degrade intracellularly. Methods for making and using the compositions are also provided. The compositions can be provided to a patient in need thereof with the composition coming into contact with a cancer cell to activate or release the cytotoxic and/or vascular disrupting agent payload.

  披露了具有细胞毒性和/或血管破坏剂（VDA）有效载荷与连接剂连接的组成物。连接剂可以是组织蛋白酶B蛋白水解酶可切割连接剂，也可以是在细胞内降解的非切割连接剂。还提供了制造和使用该组成物的方法。可以将该组成物提供给需要的患者，使该组成物与癌细胞接触，以激活或释放细胞毒性和/或血管破坏剂有效载荷。
• [EN] ANTIBODY DRUG CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS DE MÉDICAMENT ANTICORPS
  申请人：PHARMA MAR SA

  公开号：WO2014191578A1

  公开（公告）日：2014-12-04

  Drug conjugates of formula [D-(X)b-(AA)w-(L)-]n-Ab wherein: D is a drug moiety having the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, tautomer or stereoisomer thereof, wherein: A is selected from (II) and (III) R1, R2 and R3 is H, ORa, OCORa, OCOORa, alkyl, alkenyl, alkynyl, etc; R3' is, CORa, COORa, CONRaRb, etc; each of R4 to R10 and R12 is alkyl, alkenyl or alkynyl; R11 is H, CORa, COORa,alkyl, alkenyl or alkynyl, or R11 and R12+N+C atoms to which they are attached may form a heterocyclic group; each of R13 and R14 is H, CORa, COORa, alkyl, alkenyl or alkynyl; each Ra and Rb is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, etc.; each dotted line represents an optional additional bond; X is an extending group; AA is an amino acid unit; L is a linker group; w is 0to 12; b is 0 or 1; A bis a moiety comprising at least one antigen binding site, and n is the ratio of the group [D-(X) b -(AA)w-(L)-] to the moiety comprising at least one antigen binding site and is in the range from 1 to 20, are useful in the treatment of cancer.

  药物偶联物公式为 [D-(X)b-(AA)w-(L)-]n-Ab，其中：D 是具有以下公式 (I) 的药物部分或其药物可接受的盐、酯、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：A 选自 (II) 和 (III)；R1、R2 和 R3 是 H、ORa、OCORa、OCOORa、烷基、烯基、炔基等；R3' 是 CORa、COORa、CONRaRb 等；R4 至 R10 和 R12 各自是烷基、烯基或炔基；R11 是 H、CORa、COORa、烷基、烯基或炔基，或者 R11 和 R12 与它们连接的 N+C 原子可以形成一个杂环组；R13 和 R14 各自是 H、CORa、COORa、烷基、烯基或炔基；Ra 和 Rb 各自是 H、烷基、烯基、炔基等；每个虚线代表一个可选的附加键；X 是一个延伸组；AA 是一个氨基酸单位；L 是一个连接组；w 是 0 到 12；b 是 0 或 1；Ab 是包含至少一个抗原结合位点的部分，n 是 [D-(X)b-(AA)w-(L)-] 组与至少含有一个抗原结合位点的部分的比例，并且范围从 1 到 20，在癌症治疗中是有用的。
• [EN] DRUG ANTIBODY CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS MÉDICAMENT-ANTICORPS
  申请人：PHARMA MAR SA

  公开号：WO2021214126A1

  公开（公告）日：2021-10-28

  Drug conjugates having formula [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab wherein: D is a drug moiety having the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, tautomer or stereoisomer thereof, (I) wherein D is covalently attached via a hydroxy or amine group to (X)b if any, or (AA)w if any, or to (T)g if any, or (L); that are useful in the treatment of cancer.

  药物偶联物具有公式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab，其中：D是具有以下公式(I)或药用可接受盐、酯、溶剂化物、互变异构体或立体异构体的药物部分，(I)其中D通过羟基或胺基与(X)b（如果有）、或(AA)w（如果有）、或(T)g（如果有）或(L)共价连接；在癌症治疗中有用。