N-benzoylstaurosporine | 120685-11-2

• 物质功能分类: 原料药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: N-benzoylstaurosporine
• 英文别名: midostaurin；PKC-412；CGP41251；4'-N-benzoylstaurosporine；staurosporine N-benzoyl；N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-hexahydro-10-methoxy-9-methyl-1-oxo-9,13-epoxy-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pyrrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-yl]-N-methyl-benzamide；2,3,10,11,12,13-hexahydro-10R-methoxy-9S-methyl-11R-methylamino-9S,13R-epoxy-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh;3’,2’,1’-lm]pyrrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-1-one；staurosporine；midostaurine；Rydapt；N-[(2S,3R,4R,6R)-3-methoxy-2-methyl-16-oxo-29-oxa-1,7,17-triazaoctacyclo[12.12.2.12,6.07,28.08,13.015,19.020,27.021,26]nonacosa-8,10,12,14,19,21,23,25,27-nonaen-4-yl]-N-methylbenzamide
• CAS: 120685-11-2
• 化学式: C₃₅H₃₀N₄O₄
• 分子量: 570.648
• InChiKey: BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N

物化性质

• 熔点：
  235-260℃
• 密度：
  1.47±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于 DMSO (15 mg/ml)、MDC (10 mg/ml)、甲醇 (5 mg/ml)、100% 乙醇 (2.5 mg/ml) 和 DMF (20 mg/ml)。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  9.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  77.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

Midostaurin 主要通过肝脏 CYP3A4 酶活性代谢成 CGP62221 和 CGP52421。CGP62221 的代谢最初呈线性关系，而 CGP52421 的形成是一个可诱导过程。

Midostaurin is primarily metabolized into CGP62221 and CGP52421 via hepatic CYP3A4 enzymatic activity. The metabolism of CGP62221 takes place initially in a linear relationship whereas CGP52421 formation is an inducible process.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在中期素治疗期间，血清转氨酶水平升高是常见的，在接受标准诱导治疗的急性髓系白血病（AML）患者中，这种情况发生在多达71%的患者中，并且有20%的患者转氨酶水平升高超过正常上限的5倍。在接受中期素单治疗的系统性肥大细胞病患者中，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高发生在31%的患者中，并且有4%的患者升高到超过5倍正常上限。在这些研究中，高胆红素血症也很常见，但没有报告出现临床明显的肝损伤、黄疸、严重肝毒性和因肝衰竭死亡的病例。然而，由于使用中期素和其他FLT3抑制剂的临床经验有限，它们引起肝损伤的潜力尚未得到很好的定义。

Elevations in serum aminotransferase levels are common during midostaurin therapy occurring in up to 71% of patients with AML also receiving standard induction therapy and rising above 5 times the upper limit of the normal range in 20%. In patients with systemic mastocytosis receiving midostaurin monotherapy, ALT elevations arose in 31% of patients and rose to above 5 times ULN in 4%. Hyperbilirubinemia was also common in these studies but instances of clinically apparent liver injury with jaundice, severe hepatoxicity and deaths from hepatic failure were not reported. However, because of the limited clinical experience with the use of midostaurin and other FLT3 inhibitors, their potential for causing liver injury is not well defined.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用总结：目前没有关于哺乳期间使用米多司亭的临床信息。由于米多司亭及其活性代谢物99.8%与血浆蛋白结合，乳汁中的量可能较低。制造商建议在米多司亭治疗期间及最后一次给药后至少4个月内停止哺乳。当米多司亭与其他抗癌化疗药物联合使用时，避免哺乳尤为重要。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of midostaurin during breastfeeding. Because midostaurin and its active metabolites are 99.8% bound to plasma proteins, the amount in milk is likely to be low. The manufacturer recommends that breastfeeding be discontinued during midostaurin therapy and for at least 4 months after the last dose. Avoiding breastfeeding is particularly important when midostaurin is given with other cancer chemotherapy agents. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

Midostaurin 主要在体外与α1-酸性糖蛋白结合。母药及其代谢物在体外与血浆蛋白的结合率超过99.8%。

Midostaurin predominantly binds to α1-acid glycoprotein in vitro. The parent drug and its metabolites are >99.8% bound to plasma proteins in vitro.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在禁食患者中，达到最大浓度的时间范围为1-3小时。在标准餐的情况下，最大浓度及达到此浓度所需的时间可减少多达20%。

The time to reach maximum concentration ranges from 1-3 hrs in fasting patients. The maximum concentration and the time it takes to reach this concentration is reduced up to 20% in presence of a standard meal.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

占回收剂量95%的药物通过粪便排泄，其中91%以代谢物形式排出，4%以未改变的原形药物形式排出。剩余5%的回收剂量通过肾脏排泄。

Accounting for 95% of recovered dose eliminated through fecal excretion, 91% was determined as metabolites and 4% as unchanged parent drug. Remaining 5% of the recovered dose is eliminated via renal excretion.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

米多斯他汀的Vd为95.2L。母药及其主要代谢物（CGP62221、CGP52421）在体外血浆中分布。

The Vd of midostaurin is 95.2L. The parent drug and its main metabolites (CGP62221, CGP52421) are distributed in plasma in vitro.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

CGP62221代谢物的初始形成清除值为1.47升/小时，CGP52421的清除值为0.501升/小时。在中剂量推荐剂量（25毫克）下，口服米朵司亭28天后，CGP52421的清除率可能增加5.2倍，导致米朵司亭总清除率增加2.1到2.5倍。

The clearance values of during the initial formation of metabolites are 1.47 L/h for CGP62221 metabolite and 0.501 L/h for CGP52421. 28 days following the oral administration of midostaurin, the clearance of CGP52421 may increase up to 5.2 fold in a recommended dose of 25 mg, resulting in a 2.1- to 2.5-fold increase in total clearance of midostaurin.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 危险类别码：
  R36/37/38
• 海关编码：
  29329990
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335

制备方法与用途

概述

米哚妥林（MS）是1977年从海洋链霉菌星形孢菌素培养液中分离出的一种吲哚咔唑生物碱——十字孢碱(staurosporine)经结构改造获得的活性衍生物，中文俗称为4′-N-苯甲酰胺基-十字孢碱。米哚妥林是一种多重酪氨酸激酶受体抑制剂，美国食品药品管理局（FDA）于2016年2月19日授予其与其他化学治疗药联用，治疗新诊断为FLT3基因突变的急性髓系白血病（AML）成年患者突破性治疗药的地位，并给予快速通道审评。米哚妥林于2017年4月28日获得美国FDA批准上市，商品名为Rydapt®。此外，还获批用于治疗成人侵袭性系统性肥大细胞增多症（ASM）、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）等适应证。

作用机制

米哚妥林是多重酪氨酸激酶受体的小分子抑制剂。体外生化或细胞试验表明，米哚妥林及其人体内主要活性代谢物CGP62221和CGP52421具有抑制野生型FLT3基因、FLT3-ITD突变、酪氨酸激酶结构域（TKD）突变、酪氨酸蛋白激酶KIT基因的野生型和D816V突变体、血小板衍生生长因子受体α/β（PDGFＲα/β）、血管内皮生长因子受体-2（VEGFＲ-2）及丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白激酶C（PKC）族成员的活性。米哚妥林显示出抑制FLT3基因受体信号和细胞增殖的能力，诱导白血病细胞表达ITD和TKD突变体的FLT3受体凋亡或过量表达野生型FLT3和血小板衍生生长因子（PDGF）受体细胞。米哚妥林也抑制肥大细胞KIT信号、细胞增殖和组胺释放，并诱导细胞凋亡。

用途

米哚妥林通过抑制蛋白激酶C、激酶插入结构域受体和C-kit具有抗增殖特性。

药效学

米哚妥林的药动学显示出依时性特征，开始服药后的第1周内，血浆药物谷浓度（Cmin）开始上升，约4周后达到峰值。口服给药的最大耐受剂量为300 mg/kg以上。CGP62221和CGP52421是米哚妥林的主要活性代谢物。

体外研究

Midostaurin (pkc412) 是一种广谱的蛋白激酶抑制剂，强烈与常规PKC-α、-β 和 -γ, PDGFRβ, VEGF-R2, VEGF-R1，及CDK 1-cyclin B复合物的ATP结合位点相互作用。在相似的亚微摩尔浓度时，在体外抑制多种人类和动物细胞系的生长。此外，Midostaurin (pkc412) 在体外也有效抑制胶质母细胞瘤增殖，并诱导细胞在G2/M期累积形成巨核，具有广泛的碎片和凋亡小体。同时，它还能够逆转肿瘤细胞中p-糖蛋白介导的多药耐药性。

体内研究

除了直接抑制肿瘤细胞增殖（通过作用于PKCs），米哚妥林还能通过抑制肿瘤血管生成（通过作用于VEGF受体酪氨酸激酶）来抑制肿瘤生长。与细胞毒性剂如Doxorubicin, CyclophosphAMide, Cisplatin 和 GeMCitabine协同作用，产生的抗血管生成作用可能有助于抗转移和广泛的抗肿瘤活性。口服给药最大耐受剂量为300 mg/kg以上。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-benzoylstaurosporine 在 N-氯代丁二酰亚胺 、 potassium tert-butylate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 14.0h， 生成 7-oxo-3-chloro-3'-N-benzoylstaurosporine
  参考文献：
  名称：

  一种十字孢碱卤代衍生物及其制备方法与应用

  摘要：

  本发明公开了一种十字孢碱卤代衍生物及其制备方法与应用；该化合物是以十字孢碱通过酰化反应、氧化反应和卤代反应制得；本发明所公开的化合物对人急性骨髓性白血病细胞株MV4‑11、人乳腺癌细胞株MCF‑7、人结肠癌细胞HCT‑116、人食管癌细胞株TE‑1、人胰腺癌细胞株PATU8988T、人骨肉瘤细胞株HOS和人胆囊癌细胞株GBC‑SD具有较好的抑制作用，其中化合物13选择性地抑制人乳腺癌细胞MCF‑7细胞株，可被应用到开发为高效低毒的预防和治疗乳腺癌的药物。

  公开号：

  CN114437109A
• 作为产物：
  描述：

  苯甲酸 、 staurosporine 在 2-氯-1-甲基吡啶碘化物 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 N-benzoylstaurosporine
  参考文献：
  名称：

  Labeling of PKC412 - a fermentative radiolabeling

  摘要：

  在发酵液中加入[3-14C]D/L-色氨酸，就可以对石硫合剂进行放射性发酵标记。这种方法提供的[4c,7a-14C2]石杉碱在 700 至 1300 MBq/mmol 的范围内，从辐射防护的角度来看，简单易行，安全可靠。这个例子强调，微生物学家和放射化学家的密切合作是这种方法取得成功的必要条件。Copyright © 2010 John Wiley & Sons, Ltd. All Rights Reserved.

  DOI：

  10.1002/jlcr.1792

文献信息

• LOCKED NUCLEIC ACID CYCLIC DINUCLEOTIDE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：ADURO BIOTECH, INC.

  公开号：US20190185511A1

  公开（公告）日：2019-06-20

  The present invention provides highly active locked nucleic acid cyclic-dinucleotide (LNA-CDN) immune stimulators that activate DCs via the cytoplasmic receptor known as STING (Stimulator of Interferon Genes). In particular, the LNA-CDNs of the present invention are provided in the form of a composition comprising one or more cyclic dinucleotides that induce human STING-dependent type I interferon production, wherein the cyclic dinucleotides present in the composition have at least one 2′, 4′ locked nucleic acids within the cyclic dinucleotide.

  本发明提供了高活性的锁定核酸环二核苷酸（LNA-CDN）免疫刺激剂，通过细胞质受体STING（干扰素基因刺激剂）激活DCs。具体而言，本发明的LNA-CDNs以一种组合物的形式提供，该组合物包括一种或多种诱导人类STING依赖型I型干扰素产生的环二核苷酸，其中组合物中的环二核苷酸至少有一个2′, 4′锁定核酸。
• Bis 2′-5′-RR-(3′F-A)(3′F-A) cyclic dinucleotide compound and uses thereof
  申请人：ADURO BIOTECH, INC.

  公开号：US10975114B2

  公开（公告）日：2021-04-13

  The present invention provides the cyclic dinucleotide compound 2′2′-RR-(3′F-A)(3′F-A) as a highly active immune stimulator that activates DCs via the cytoplasmic receptor known as STING (Stimulator of Interferon Genes), and compositions and uses thereof.

  本发明提供了环二核苷酸化合物2′2′-RR-(3′F-A)(3′F-A)，作为一种高活性的免疫刺激剂，通过细胞质受体STING（干扰素基因刺激剂）激活DCs，以及其组合物和用途。
• Comparison of the Kinase Profile of Midostaurin (Rydapt) with That of Its Predominant Metabolites and the Potential Relevance of Some Newly Identified Targets to Leukemia Therapy
  作者：Paul W. Manley、Giorgio Caravatti、Pascal Furet、Johannes Roesel、Phi Tran、Trixie Wagner、Markus Wartmann

  DOI：10.1021/acs.biochem.8b00727

  日期：2018.9.25

  The multitargeted protein kinase inhibitor midostaurin is approved for the treatment of both newly diagnosed FLT3-mutated acute myeloid leukemia (AML) and KIT-driven advanced systemic mastocytosis. AML is a heterogeneous malignancy, and investigational drugs targeting FLT3 have shown disparate effects in patients with FLT3-mutated AML, probably as a result of their inhibiting different targets and pathways at the administered doses. However, the efficacy and side effects of drugs do not just reflect the biochemical and pharmacodynamic properties of the parent compound but are often comprised of complex cooperative effects between the properties of the parent and active metabolites. Following chronic dosing, two midostaurin metabolites attain steady-state plasma trough levels greater than that of the parent drug. In this study, we characterized these metabolites and determined their profiles as kinase inhibitors using radiometric transphosphorylation assays. Like midostaurin, the metabolites potently inhibit mutant forms of FLT3 and KIT and several additional kinases that either are directly involved in the deregulated signaling pathways or have been implicated as playing a role in AML via stromal support, such as IGF1R, LYN, PDPK1, RET, SYK, TRKA, and VEGFR2. Consequently, a complex interplay between the kinase activities of midostaurin and its metabolites is likely to contribute to the efficacy of midostaurin in AML and helps to engender the distinctive effects of the drug compared to those of other FLT3 inhibitors in this malignancy.

  多靶点蛋白激酶抑制剂米哚妥林被批准用于治疗新诊断的FLT3突变急性髓性白血病（AML）和KIT驱动的晚期系统性肥大细胞增多症。急性髓细胞白血病是一种异质性恶性肿瘤，针对FLT3的研究药物在FLT3突变急性髓细胞白血病患者中显示出不同的疗效，这可能是由于这些药物在给药剂量下抑制了不同的靶点和途径。然而，药物的疗效和副作用并不仅仅反映了母体化合物的生化和药效学特性，往往还包括母体和活性代谢物之间复杂的协同作用。长期用药后，两种米哚妥林代谢物的稳态血浆谷值水平高于母药。在这项研究中，我们对这些代谢物进行了特征描述，并使用放射性转磷酸化测定法确定了它们作为激酶抑制剂的特性。与米哚妥林一样，这些代谢物也能有效抑制突变形式的 FLT3 和 KIT 以及其他几种激酶，这些激酶要么直接参与了失调的信号通路，要么被认为通过基质支持在急性髓细胞性白血病中发挥作用，如 IGF1R、LYN、PDPK1、RET、SYK、TRKA 和 VEGFR2。因此，midostaurin 及其代谢物的激酶活性之间的复杂相互作用很可能有助于midostaurin在急性髓细胞性白血病中的疗效，并有助于使该药物在这种恶性肿瘤中产生与其他FLT3抑制剂不同的效果。
• [EN] PROCESS FOR THE PURIFICATION OF INDOLE CARBAZOLE ALKALOIDS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PURIFICATION D'ALCALOÏDES D'INDOLE CARBAZOLE
  申请人：INDENA SPA

  公开号：WO2021176328A1

  公开（公告）日：2021-09-10

  Disclosed is a process for the purification of staurosporine (1), which comprises salification of staurosporine (1) (Formula (1)) by treatment with a mineral acid to give a precipitated salt, isolation of the staurosporine (1) precipitated salt, treatment of the staurosporine (1) isolated salt with an organic base, and isolation of staurosporine (1). Also disclosed are novel polymorphic forms of the mono- and bis-hydrochloride salts of staurosporine (1).

  本发明揭示了一种纯化青黛霉素（1）的方法，其包括通过用矿酸处理青黛霉素（1）（式（1））来使其盐化并沉淀出盐，隔离青黛霉素（1）沉淀盐，用有机碱处理分离出的青黛霉素（1）盐并隔离青黛霉素（1）。本发明还揭示了青黛霉素（1）的单盐酸盐和双盐酸盐的新型多形态。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR PREPARATION OF MIDOSTAURIN<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ DE PRÉPARATION DE MIDOSTAURINE
  申请人：ALAPARTHI LAKSHMI PRASAD

  公开号：WO2019215759A1

  公开（公告）日：2019-11-14

  The invention relates to a process for preparation of Midostaurin. More preferably the invention relates to process for the preparation of Midostaurin comprising reacting the staurosporine with benzoic acid in presences of condensing agent. In one aspect of the invention, to a new process for purifying Midostaurin.

  本发明涉及一种制备米多吡啶的过程。更具体地说，本发明涉及一种制备米多吡啶的过程，包括在缩合剂的存在下，将史陶菌素与苯甲酸反应。在本发明的一个方面，还涉及一种纯化米多吡啶的新工艺。