C43H53NO14.3H2O | 148408-66-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 提取物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 英文名称: C43H53NO14.3H2O
• 英文别名: [(1R,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4-acetyloxy-1,9,12-trihydroxy-15-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]oxy-10,14,17,17-tetramethyl-11-oxo-6-oxatetracyclo[11.3.1.03,10.04,7]heptadec-13-en-2-yl] benzoate;trihydrate
• CAS: 148408-66-6
• 化学式: C43H59NO17
• 分子量: 861.9
• InChiKey: XCDIRYDKECHIPE-IYNZIZMXSA-N

物化性质

• 熔点：
  186-192°C
• 溶解度：
  几乎不溶于水，易溶于无水乙醇，溶于二氯甲烷。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.79
• 重原子数：
  61
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  227
• 氢给体数：
  8
• 氢受体数：
  17

ADMET

毒理性

• 肝毒性

多西他赛与高达一半的患者血清转氨酶升高有关，但超过正常上限（ULN）5倍的情况不到2%。碱性磷酸酶升高的比例相似，偶尔也会有轻微的胆红素升高。这些异常通常是无需症状的、轻微的，并且是自限性的，很少需要调整剂量或停药。尽管在治疗期间血清酶升高很常见，但多西他赛引起的明显肝损伤是罕见的。尽管如此，已经有个别病例报告了由于多西他赛导致的严重急性肝细胞坏死，这通常发生在对第一次或第二次多西他赛输注出现严重超敏反应后的几天或几周内（案例1）。典型病例发生在多西他赛输注后的几天内，并伴有血清转氨酶水平的快速显著升高和随后出现的黄疸。在严重损伤的情况下，早期会出现肝和多器官衰竭、黄疸以及进行性的肝性脑病、凝血病和腹水。免疫过敏特征（发热、皮疹、潮红）最初很常见，但可能会被皮质类固醇治疗所掩盖。肝脏活检通常显示第3区（中央小叶）坏死和不同程度的炎症和胆汁淤积。由于多西他赛通常与其他抗肿瘤药物一起使用，因此在治疗期间发生的肝损伤不能总是可靠地归因于多西他赛而不是其他特定药物。此外，多西他赛与其他抗肿瘤药物联合使用可能与乙型肝炎的再激活、机会性病毒感染风险增加、门静脉阻塞综合征和败血症有关，任何一种情况都可能导致肝功能测试异常或临床上明显的肝损伤。

Docetaxel has been associated with serum aminotransferase elevations in up to half of patients, but values greater than 5 times the upper limit of normal (ULN) occur in less than 2%. Similar rates of alkaline phosphatase elevations and occasional mild bilirubin elevations also occur. The abnormalities are usually asymptomatic, mild and self-limited, rarely requiring dose modification or discontinuation. Despite the frequency of serum enzyme elevations during therapy, clinically apparent liver injury from docetaxel is rare. Nevertheless, individual case reports of severe acute hepatic necrosis attributed to docetaxel have been published, usually arising within a few days or weeks after a severe hypersensitivity reaction to the first or second infusion of docetaxel (Case 1). The typical case arises within days of the infusion of docetaxel and is associated with rapid, marked rises in serum aminotransferase levels with subsequent appearance of jaundice. With severe injury there is early hepatic and multiorgan failure with jaundice and progressive hepatic encephalopathy, coagulopathy, and ascites. Immunoallergic features (fever, rash, flushing) are common initially, but may be obscured by corticosteroid therapy. Liver biopsy generally reveals zone 3 (centrolobular) necrosis and variable degrees of inflammation and cholestasis. Because docetaxel is often given with other antineoplastic agents, liver injury arising during therapy cannot always be attributed reliably to docetaxel as opposed to another specific agent. Furthermore, docetaxel in combination with other antineoplastic agents may be associated with reactivation of hepatitis B, increased risk of opportunistic viral infections, sinusoidal obstruction syndrome and sepsis, any of which can cause liver test abnormalities or clinically apparent liver injury.

来源:LiverTox

制备方法与用途

三水多烯紫杉醇（Docetaxel，RP56976，NSC 628503）可用作有机合成中间体和医药中间体，主要用于实验室研发过程及化工、医药合成中，尤其是作为抗癌药物的合成中间体。

生物活性

Docetaxel 是一种紫杉醇类似物，通过结合于稳定的微管发挥作用，是 microtubules 解聚抑制剂。作为一种细胞毒性剂，它尤其对增殖细胞具有显著作用。Docetaxel 促进微管束形成并诱导持续有丝分裂阻滞，进而导致有丝分裂阻滞细胞凋亡或永久性有丝分裂阻滞。

靶点

Target	Value
microtubules	-

体外研究

Docetaxel 抑制微管动力不稳定性及微管踏车，导致染色体无法分离到子细胞。这引发过早退出有丝分裂，而非阻滞在细胞周期阶段。对于 Hs746T（胃）、AGS（胃）、HeLa（子宫颈）、CaSki（子宫颈）、BxPC3（胰腺）及 Capan-1（胰腺）等癌细胞系的克隆存活，IC50 分别为 1 nM、1 nM、0.3 nM、0.3 nM、0.3 nM 和 0.3 nM。此外，Docetaxel 还抑制内皮细胞迁移而不影响微管总体形态或细胞增殖，尽管它会对微管动力学产生更微妙的影响。在 HUVEC 中观察到的 IC50 值为 1 pM；两个血管生成因子——胸苷磷酸化酶和 VEGF ——刺激的 HUVEC 趋药性也被 Docetaxel 抑制，IC50 为 10 pM，在 1 nM 下被完全废除。Docetaxel 还诱导人单核细胞表达而不会影响 RAW 264.7 小鼠巨噬细胞的前列腺素H 合酶-2m (PGHS-2) 的表达。

体内研究

以每 4 天注射一次 33 mg/kg 的剂量，Docetaxel 导致 M2OL2 结肠癌异种移植瘤的生长延迟了 19.3 天。在 MX-1、SK-MEL-2、LX-1 和 OVCAR-3 异种移植物中也表现出了良好的抗肿瘤活性。Docetaxel 每周注射两次，持续 14 天可抑制成纤维细胞生长因子 2 的血管生成反应，IC50 为 5.4 mg/kg；给予 10 mg/kg 的 Docetaxel 会完全阻断小鼠的血管生成。Docetaxel 对内皮细胞迁移和/或微血管形成具有选择性抑制作用，而炎性细胞进入基质胶栓的浸润对 Docetaxel 抑制不敏感。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  C43H53NO14.3H2O 在 正庚烷 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 37.75h， 以to afford 1.8 g of title compound的产率得到多西他赛
  参考文献：
  名称：

  DOCETAXEL PROCESS AND POLYMORPHS

  摘要：

  制备基本纯度紫杉醇的过程，紫杉醇的新晶体形式及其制备过程，制备紫杉醇三水合物的过程，以及包含紫杉醇的制药组合物的过程。

  公开号：

  US20100197944A1
• 作为产物：
  描述：

  多西他赛 在 水 作用下， 以 水 为溶剂， 25.0~30.0 ℃ 、12.44 MPa 条件下， 反应 5.0h， 以to afford 2 g of title compound的产率得到C43H53NO14.3H2O
  参考文献：
  名称：

  DOCETAXEL PROCESS AND POLYMORPHS

  摘要：

  制备基本纯度紫杉醇的过程，紫杉醇的新晶体形式及其制备过程，制备紫杉醇三水合物的过程，以及包含紫杉醇的制药组合物的过程。

  公开号：

  US20100197944A1

文献信息

• PROCESS FOR PREPARATION OF PACLITAXEL TRIHYDRATE AND DOCETAXEL TRIHYDRATE
  申请人：——

  公开号：US20040116720A1

  公开（公告）日：2004-06-17

  A process for the preparation of paclitaxel trihydrate and doctaxel trihydrate comprising (a) treating taxane selected from paclitaxel and docetaxel with a mixture of alkane and chlorinated alkane to obtain a crude product of 65-75% assay, (b) dissolving the crude product thus obtained in alkyl ketone followed by slow addition of an alkane to increase chromatographic purity, (c) dissolving the taxane of step (b) in an aliphatic nitrile at a temperature of 50-70° C., (d) adding purified water to the product of step (c) to precipitate taxane trihydrate; and (e) filtering and drying the product of step (d) to obtain taxane trihydrate of C.P. >99.5% and 98-102% assay.

  制备紫杉醇三水合物和多西他赛三水合物的过程包括(a)用烷烃和氯代烷的混合物处理从紫杉醇和多西他赛中选择的紫杉烷，以获得65-75％的粗品，(b)将得到的粗品溶解在烷基酮中，然后缓慢加入烷烃以提高色谱纯度，(c)将步骤（b）中的紫杉烷溶解在脂肪族腈中，在50-70℃的温度下进行，(d)向步骤（c）的产物中加入纯化水以沉淀紫杉烷三水合物; 和（e）过滤和干燥步骤（d）的产物，以获得C.P.> 99.5％和98-102％测定值的紫杉烷三水合物。
• PROLIPOSOMAL AND LIPOSOMAL COMPOSITIONS OF POORLY WATER SOLUBLE DRUGS
  申请人：Khattar Dhiraj

  公开号：US20090017105A1

  公开（公告）日：2009-01-15

  Concentrates or proliposomal compositions of poorly water-soluble drugs and compounds, comprising of one or more membrane forming lipids, a membrane stabilizing agent, in a suitable vehicle, and optionally containing a Polyethylene Glycol (PEG)-coupled phospholipid or a mixture thereof and further, optionally containing pharmaceutically acceptable excipients such as antioxidants, buffering agents, acidifying agents etc. are provided, which have superior long term stability. The concentrates of proliposomal compositions instantly form liposomes of the said poorly water-soluble drugs and compounds on rapid injection to a diluting fluid, the liposomal composition so obtained, characterized by a physical stability more than 24 hours, ≧95% drug encapsulation and having a particle size diameter of less than 100 nm. The liposomal compositions so obtained can further be directly administered to patients in need of treatment of the poorly water-soluble drugs and compounds.

  提供了一种贫水溶性药物和化合物的浓缩物或前脂体组合物，包括一个或多个形成膜的脂质、一种膜稳定剂、在适当载体中，并且可以包含聚乙二醇（PEG）偶联的磷脂或其混合物，还可以选择包含药用可接受的辅料，例如抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂等，具有优越的长期稳定性。这些前脂体组合物的浓缩物在迅速注入稀释液时立即形成所述贫水溶性药物和化合物的脂质体，所得到的脂质体组成物具有物理稳定性超过24小时，≧95％的药物封装率，并且粒径直径小于100nm。所得到的脂质体组成物还可以直接用于治疗需要治疗贫水溶性药物和化合物的患者。
• Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate
  申请人：Sharma Arun Prakash

  公开号：US06838569B2

  公开（公告）日：2005-01-04

  A process for converting paclitaxel or docetaxel to the respective trihydrate characterized by very high purity, comprises dissolving either paclitaxel or docetaxel in a mixture of alkane and chlorinated alkane to provide a crude product of 65-75% assay and dissolving the crude product in an alkyl ketone, followed by addition of an alkane to provide a product of increased chromatographic purity; dissolving the product of increased chromatographic purity in an aliphatic nitrile, with addition of water to precipitate taxane trihydrate.

  一种将紫杉醇或多西他赛转化为相应的三水合物的方法，其具有非常高的纯度，包括将紫杉醇或多西他赛溶解在烷烃和氯代烷的混合物中，以提供65-75％的粗品，并将粗品溶解在烷基酮中，随后加入烷烃以提供增加的色谱纯度产物;将增加的色谱纯度产物溶解在脂肪族腈中，加水使紫杉醇三水合物沉淀。
• Crystalline forms of docetaxel and process for preparation thereof
  申请人：Liao Yuan-Xiu

  公开号：US20080108693A1

  公开（公告）日：2008-05-08

  New anhydrous crystalline form of docetaxel and process of making anhydrous docetaxel and docetaxel trihydrate are provided.

  本发明提供了多西他赛的新的无水晶态形式，以及制备无水多西他赛和多水合物多西他赛的方法。
• Crystalline Forms of Docetaxel and process for Preparation Thereof
  申请人：Liao Yuan-Xiu

  公开号：US20090275762A1

  公开（公告）日：2009-11-05

  New anhydrous crystalline form of docetaxel and process of making anhydrous docetaxel and docetaxel trihydrate are provided.

  本发明提供了多西他赛的新无水晶体形态及制备无水多西他赛和多水多西他赛的方法。