乙酸阿比特龙酯 | 154229-18-2

• 物质功能分类: 有机原料 - 羧酸类化合物及衍生物 - 羧酸酯及其衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 乙酸阿比特龙酯
• 中文别名: 醋酸阿比特龙；阿比特龙乙酸盐；(3BETA)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-乙酸酯；醋酸阿比特龙酯
• 英文名称: abiraterone acetate
• 英文别名: (3β)-17-(3-pyridinyl)androsta-5,16-dien-3-yl acetate；ZYTIGA；abiraterone；3β-acetoxy-17-(3-pyridyl)androsta-5,16-diene；(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(pyridin-3-yl)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl acetate；17-(3-pyridyl)-5,16-androstadien-3β-acetate；[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-pyridin-3-yl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate
• CAS: 154229-18-2
• 化学式: C₂₆H₃₃NO₂
• 分子量: 391.554
• InChiKey: UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N

物化性质

• 熔点：
  127-130°C
• 沸点：
  506.7±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.14±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少量）、DMSO（少量）、甲醇（少量）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  39.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933399090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  BV7992100
• 危险标志：
  GHS08
• 危险性描述：
  H360,H372
• 危险性防范说明：
  P201,P260,P280,P308 + P313
• 储存条件：
  -20°C冷冻库

制备方法与用途

概述

醋酸阿比特龙最初由英国癌症研究院与BTG合作开发，并将全球开发权及上市权转让给了美国Cougar生物制药公司（现为强生子公司）。该药物于2011年4月28日首次在美国获批上市，商品名为Zytiga。作为一种口服片剂（250mg），醋酸阿比特龙与泼尼松联用治疗多西他赛无法控制疾病进展的去势抵抗性前列腺癌（cRPC）。

作用机制

醋酸阿比特龙是一种CYP17抑制剂，体内代谢后转化为活性物质发挥作用。其对17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17) 的抑制活性是酮康唑的10～30倍。临床研究表明，醋酸阿比特龙能够显著降低前列腺特异性抗原（PSA）水平，并有助于缩小肿瘤，延长前列腺癌晚期患者的生存期。作为一种前体药物，醋酸阿比特龙也是靶向雄激素受体信号通路的药物，其作为细胞色素P450酶CYP17的选择性高效抑制剂，作用不可逆，比非选择性的酮康唑强10～30倍。

应用

醋酸阿比特龙与泼尼松联用，适用于治疗曾接受多西他赛化疗转移的前列腺癌患者。这种药物通过抑制CYP17酶活性，进而抑制雄激素生物合成，发挥疗效。

理化性质

醋酸阿比特龙是一种CYP17抑制剂，用于与泼尼松联合治疗既往使用含多烯紫杉醇（docetaxel）化疗转移的去势难治性前列腺癌患者。

生物活性

Abiraterone Acetate (CB7630) 是阿比特龙的醋酸盐形式，是一种甾体类细胞色素P450酶CYP17抑制剂，在无细胞试验中的IC50值为72 nM。它是一种口服雄激素生物合成抑制剂。

靶点

Target	Value
CYP17 (Cell-free assay)	72 nM

体外研究

Abiraterone 在SM1中表现出与血红素铁的良好络合作用。它通过抑制CYP17A1阻断雄激素合成，同时也会阻断3β-羟化类固醇脱氢酶（3βHSD），这是一种完全依赖于生物活性雄激素合成的酶。Abiraterone 抑制DHEA转化为Δ4和Δ5，并在大鼠睾丸微粒体中的IC50值为5.8 nM。它显著抑制睾酮分泌(−48%)，并反过来增加LH浓度(192%)。此外，Abiraterone还抑制AR-阳性前列腺癌细胞的体外增殖和AR调控基因的表达，这可能是除了类固醇生成抑制作用之外的AR拮抗作用。

体内研究

在大鼠中进行腹腔注射给药后，abiraterone 在体内快速脱乙酰化。CB7630（Abiraterone Acetate）作为去醋酸盐前体药物，能够在体内将睾酮水平降至检测以下，并显著降低雄激素敏感器官的重量。Abiraterone 耐受良好，平均消除半衰期为27.6小时。在小鼠中进行的临床前研究证实，abiraterone 抑制CYP17，减少雄激素生成，导致前列腺、睾丸和精囊的体重减轻。

用途

醋酸阿比特龙主要用于科研试剂，广泛应用于分子生物学、药理学等研究领域。在体内，该药物转化为阿比特龙，一种雄激素生物合成抑制剂，特异性地抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶（CYP17）。此酶在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达，并参与雄激素的生物合成。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  乙酸阿比特龙酯 在 盐酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 异丙醇 为溶剂， 以85%的产率得到abiraterone acetate hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF ABIRATERONE ACETATE
  [FR] COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES D'ACÉTATE D'ABIRATÉRONE

  摘要：

  该发明提供了包含非晶态或主要为非晶态的醋酸阿比特龙或醋酸阿比特龙盐的即时释放药物组合物，其溶解度和生物利用度比原有结晶醋酸阿比特龙组成的剂型更高。溶解度的改善在体外实验中得到证明，生物利用度的改善在大鼠模型和人体志愿者中得到证明。

  公开号：

  WO2020187343A1
• 作为产物：
  描述：

  在 盐酸羟胺 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 以97%的产率得到乙酸阿比特龙酯
  参考文献：
  名称：

  一种合成醋酸阿比特龙新方法

  摘要：

  本发明涉及一种合成醋酸阿比特龙新方法，属于药物合成领域，更具体地说，涉及治疗晚期前列腺癌药物醋酸阿比特龙新的合成方法以及合成方法中涉及到的新的中间体化合物的制备方法。本发明采用醋酸妊娠双烯醇酮为原料，经甲基R基亚砜锂试剂的加成和重排反应得到丙烯醇产物3，丙烯醇3经氧化及杂D‑A、异构化、乙酰化等反应合成目标化合物醋酸阿比特龙。本发明解决了现有技术存在的合成原料较贵的成本问题，提供了一种收率高，环境污染小，纯化简便的制备阿比特龙和醋酸阿比特龙的方法，此法比较易于放大到工业化生产。

  公开号：

  CN107176965B
• 作为试剂：
  描述：

  四氢呋喃 、 阿比特龙 、 三乙胺 、 乙酸酐 在 4-二甲氨基吡啶 水 、 乙醇 、 正己烷 、 2S 、 甲烷 、 乙酸阿比特龙酯 作用下， 以 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 26.5h， 以to give 90 g (0.229 mole) of the pure abiraterone acetate (up to 99.0% by HPLC)的产率得到乙酸阿比特龙酯
  参考文献：
  名称：

  Process for preparing 17-substituted steroids

  摘要：

  本发明涉及一种制备17-取代类固醇的方法，更具体地，涉及一种通过关键的3-甲酸酯中间体高产高纯合成阿比特龙或其衍生物的改进方法。

  公开号：

  US09353145B2

文献信息

• A General Strategy for Site-Selective Incorporation of Deuterium and Tritium into Pyridines, Diazines, and Pharmaceuticals
  作者：J. Luke Koniarczyk、David Hesk、Alix Overgard、Ian W. Davies、Andrew McNally

  DOI：10.1021/jacs.7b11710

  日期：2018.2.14

  molecules are valuable for medicinal chemistry. The prevalence of pyridines and diazines in pharmaceuticals means that new ways to label these heterocycles will present opportunities in drug design and facilitate absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) studies. A broadly applicable protocol is presented wherein pyridines, diazines, and pharmaceuticals are converted into heterocyclic phosphonium

  将氘和氚原子结合到有机分子中的方法对于药物化学很有价值。药物中吡啶和二嗪的流行意味着标记这些杂环的新方法将为药物设计提供机会，并促进吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 研究。提出了一个广泛适用的协议，其中吡啶、二嗪和药物被转化为杂环鏻盐，然后进行同位素标记。同位素以高产率掺入，并且通常具有独特的区域选择性。
• Cobalt-Catalyzed Alkylation of Drug-Like Molecules and Pharmaceuticals Using Heterocyclic Phosphonium Salts
  作者：Xuan Zhang、Andrew McNally

  DOI：10.1021/acscatal.9b00851

  日期：2019.6.7

  pyridines are common in pharmaceuticals, and metal catalysis is frequently used to prepare this motif via Csp2–Csp3 coupling processes. We present a cobalt-catalyzed coupling reaction between pyridine phosphonium salts and alkylzinc reagents that can be applied to complex drug-like fragments and for late-stage functionalization of pharmaceuticals. The reaction generally proceeds at room temperature, and 4-position

  烷基化吡啶在药物中很常见，并且金属催化通常通过Csp 2 –Csp 3偶联过程用于制备该基序。我们提出了吡啶phospho盐和烷基锌试剂之间的钴催化偶联反应，该反应可应用于复杂的药物样片段和药物的后期功能化。该反应通常在室温下进行，这种策略的前体是4-位吡啶CH键。鉴于在复杂的吡啶中选择性地安装（伪）卤化物面临的挑战，这种分两步进行的过程可以使分子集烷基化，这对使用传统的交叉偶联方法而言是具有挑战性的。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF ABIRATERONE AND INTERMEDIATES THEREOF
  申请人：ScinoPharm Taiwan, LTD.

  公开号：US20150005489A1

  公开（公告）日：2015-01-01

  The present invention provides intermediates for preparing abiraterone, and processes for preparing abiraterone and intermediates thereof. The intermediates include a compound of formula (IV): wherein R represents a hydroxy-protecting group.

  本发明提供了用于制备阿比特隆的中间体，以及用于制备阿比特隆及其中间体的方法。中间体包括式（IV）的化合物： 其中R代表一个羟基保护基团。
• [EN] ALTERING STEROID METABOLISM FOR TREATMENT OF STEROID-DEPENDENT DISEASE<br/>[FR] MODIFICATION DU MÉTABOLISME DES STÉROÏDES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES DÉPENDANT DES STÉROÏDES
  申请人：CLEVELAND CLINIC FOUND

  公开号：WO2016144871A1

  公开（公告）日：2016-09-15

  A method of treating steroid-dependent disease such as prostate cancer in a subject is described that includes administering a therapeutically effective amount a CYP17A inhibitor and an effective amount of a 5- -reductase inhibitor to the subject.

  描述了一种治疗受试者激素依赖性疾病，如前列腺癌的方法，包括向受试者给予治疗有效量的CYP17A抑制剂和5-α-还原酶抑制剂的有效量。
• Regioselective Direct C–H Trifluoromethylation of Pyridine
  作者：Xiao Yang、Rui Sun、Shun Li、Xueli Zheng、Maolin Yuan、Bin Xu、Weidong Jiang、Hua Chen、Haiyan Fu、Ruixiang Li

  DOI：10.1021/acs.orglett.0c02413

  日期：2020.9.18

  A highly efficient and regioselective direct C–H trifluoromethylation of pyridine based on an N-methylpyridine quaternary ammonium activation strategy has been developed. A variety of trifluoromethylpyridines can be obtained in good yield and excellent regioselectivity by treating the pyridinium iodide salts with trifluoroacetic acid in the presence of silver carbonate in N,N-dimethylformamide. The

  基于N-甲基吡啶季铵活化策略，开发了一种高效且区域选择性的吡啶直接CH H三氟甲基化方法。通过在N，N-二甲基甲酰胺中在碳酸银存在下用三氟乙酸处理碘化吡啶鎓盐，可以以良好的产率和优异的区域选择性获得各种三氟甲基吡啶。该协议具有良好的功能组兼容性，易于获得的起始材料以及操作简便的特点。对照实验表明，该反应可能涉及亲核三氟甲基化机理。