(8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-吡啶-3-基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-十氢环戊烯并[a]菲-3-酮 | 154229-21-7

• 物质功能分类: 有机原料 - 羧酸类化合物及衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: (8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-吡啶-3-基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-十氢环戊烯并[a]菲-3-酮
• 英文名称: Δ4-abiraterone
• 英文别名: 17-(3-pyridyl)androsta-4,16-dien-3-one；Androsta-4,16-dien-3-one, 17-(3-pyridinyl)-；(8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-pyridin-3-yl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one
• CAS: 154229-21-7
• 化学式: C₂₄H₂₉NO
• 分子量: 347.5
• InChiKey: GYJZZAJJENTSTP-NHFPKVKZSA-N

物化性质

• 沸点：
  504.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.14±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  30
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

D4-abiraterone 是阿比特龙的主要代谢产物。它是一种 CYP17A1、3β-羟基类固醇脱氢酶 (3βHSD) 和类固醇-5α-还原酶 (SRD5A) 的抑制剂，同时也是雄激素受体的拮抗剂。

靶点

CYP17A1, 3βHSD, SRD5A, androgen receptor

体外研究

在体外，D4-abiraterone (D4A) (10 mM) 几乎完全阻断了从 D4-雄烯二酮 (AD) 转化为 5α-雄烯二酮和其他 5α-还原雄激素的过程。D4-abiraterone 对突变型和野生型雄激素受体 (AR) 的亲和力均高于阿比特龙 (Abi)，IC₅₀ 值分别为 5.3 nM 和 7.9 nM、418 nM 和 >500 nM。与 Abi 相比，D4-abiraterone 明显更好地抑制了 LNCAP、LAPC4 和 C4-2 细胞系中的 PSA、TMPRSS2 和 FKBP5 表达。此外，它以剂量依赖性方式抑制 AR 的靶基因表达。

体内研究

在体内实验中，D4-abiraterone (D4A) 比阿比特龙 (Abi) 更加有效，能够十倍地阻断 3β-羟基类固醇脱氢酶 (3βHSD) 将脱氢表雄酮 (DHEA) 转化为 D4-雄烯二酮 (AD)。0.1 μM 的 D4-abiraterone 在 LNCaP 和 VCaP 异种移植模型中与 1 μM Abi 相当，均能阻止 AD 积累。D4-abiraterone 组的进展明显延迟 (P=0.011)，并且治疗延长了无进展生存期。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-吡啶-3-基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-十氢环戊烯并[a]菲-3-酮 在 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 sodium tetrahydroborate 、 乙酰氯 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 23.0h， 生成 乙酸阿比特龙酯
  参考文献：
  名称：

  一种醋酸阿比特龙的合成方法

  摘要：

  本发明涉及一种以化合物1为启示物，通过酯化、格式、脱水、酰化、还原、乙酰化等步骤制备醋酸阿比特龙的合成方法。

  公开号：

  CN104558091B
• 作为产物：
  描述：

  乙酸阿比特龙酯 在 sodium hydroxide 、 环己酮 、 aluminum isopropoxide 作用下， 以 甲醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 1.58h， 生成 (8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-吡啶-3-基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-十氢环戊烯并[a]菲-3-酮
  参考文献：
  名称：

  人类细胞色素P45017α的新型类固醇抑制剂（17α-羟化酶-C17,20-裂解酶）：治疗前列腺癌的潜在药物。

  摘要：

  使用17-烯丙基三氟甲磺酸酯与二乙基（3-吡啶基）硼烷的钯催化交叉偶联反应，合成了具有17-（3-吡啶基）取代基和16,17-双键的甾族化合物。是人睾丸17α-羟化酶-C17,20-裂解酶的有效抑制剂。这些结构特征的要求是严格的：具有2-吡啶基（9），4-吡啶基（10）或2-吡啶基甲基（11）取代基而不是3-吡啶基取代基的化合物是弱抑制剂或非抑制剂。还原16,17-双键可得到17个β-吡啶基衍生物，减弱了3-吡啶基取代的效价（3-> 27;裂解酶的IC50,2.9-> 23 nM），但被4-吡啶基取代基提高了目前（10-> 28; IC50 1 microM-> 53 nM）。相反，甾体骨架的AC环上的多种取代方式可提供具有与天然底物孕烯醇酮和孕酮在结构上最密切相关的抑制剂，分别具有17-（3-吡啶基）androsta-5,16-dien-3 beta- ol（3，Kiapp <1 nM;裂解酶的IC50，2

  DOI：

  10.1021/jm00013a022

文献信息

• [EN] ALTERING STEROID METABOLISM FOR TREATMENT OF STEROID-DEPENDENT DISEASE<br/>[FR] MODIFICATION DU MÉTABOLISME DES STÉROÏDES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES DÉPENDANT DES STÉROÏDES
  申请人：CLEVELAND CLINIC FOUND

  公开号：WO2016144871A1

  公开（公告）日：2016-09-15

  A method of treating steroid-dependent disease such as prostate cancer in a subject is described that includes administering a therapeutically effective amount a CYP17A inhibitor and an effective amount of a 5- -reductase inhibitor to the subject.

  描述了一种治疗受试者激素依赖性疾病，如前列腺癌的方法，包括向受试者给予治疗有效量的CYP17A抑制剂和5-α-还原酶抑制剂的有效量。
• 17-substituted steroids useful in cancer treatment
  申请人：British Technology Group Limited

  公开号：US05604213A1

  公开（公告）日：1997-02-18

  Compounds of the general formula (1) ##STR1## wherein X represents the residue of the A, B and C rings of a steroid, R represents a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, R.sup.14 represents a hydrogen atom and R.sup.15 represents a hydrogen atom or an alkyl or alkoxy group of 1-4 carbon atoms, or a hydroxy or alkylcarbonyloxy group of 2 to 5 carbon atoms or R.sup.14 and R.sup.15 together represent a double bond, and R.sup.16 represents a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, in the form of the free bases or phannaceutically acceptable acid addition salts, are useful for treatment of androgen-dependent disorders, especially prostatic cancer, and also oestrogen-dependent disorders such as breast cancer.

  通式（1）##STR1##中的化合物，其中X代表类固醇的A、B和C环的残基，R代表氢原子或1至4个碳原子的烷基基团，R.sup.14代表氢原子，R.sup.15代表氢原子或1-4个碳原子的烷基或烷氧基团，或2至5个碳原子的羟基或烷基羧酰氧基团，或者R.sup.14和R.sup.15一起代表双键，R.sup.16代表氢原子或1至4个碳原子的烷基基团，以游离碱或药学上可接受的酸盐的形式，用于治疗依赖雄激素的疾病，特别是前列腺癌，以及依赖雌激素的疾病，如乳腺癌。
• Structure-Based Design of Inhibitors with Improved Selectivity for Steroidogenic Cytochrome P450 17A1 over Cytochrome P450 21A2
  作者：Charlie Fehl、Caleb D. Vogt、Rahul Yadav、Kelin Li、Emily E. Scott、Jeffrey Aubé

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00419

  日期：2018.6.14

  treating androgen-responsive prostate cancer. Abiraterone is a clinical first-in-class inhibitor of cytochrome P450 17A1 (CYP17A1) required for androgen biosynthesis. However, abiraterone also causes hypertension, hypokalemia, and edema, likely due in part to off-target inhibition of another steroidogenic cytochrome P450, CYP21A2. Abiraterone analogs were designed based on structural evidence that B-ring

  抑制雄激素生物合成在临床上可有效治疗雄激素反应性前列腺癌。阿比特龙是雄激素生物合成所需的细胞色素 P450 17A1 (CYP17A1) 的临床一流抑制剂。然而，阿比特龙也会引起高血压、低钾血症和水肿，部分原因可能是由于另一种类固醇生成细胞色素 P450 CYP21A2 的脱靶抑制。阿比特龙类似物的设计基于结构证据，即 B 环取代基可能有利地与结合 CYP17A1 的极性残基相互作用，并与 CYP21A2 活性位点中的残基发生空间冲突。与阿比特龙的 6.6 倍相比，最好的类似物将 CYP17A1 抑制的选择性提高了 84 倍。与 CYP17A1 的共结晶验证了与 CYP17A1 活性位点残基的预期新接触。将这些类似物对接至 CYP21A2 中发现了空间冲突，这可能是结合减少和 CYP21A2 抑制的基础。总体而言，这些类似物可能以减少副作用的形式提供临床优势。
• A-ring modified steroidal azoles retaining similar potent and slowly reversible CYP17A1 inhibition as abiraterone
  作者：Mariana Garrido、Hwei-Ming Peng、Francis K. Yoshimoto、Sunil K. Upadhyay、Eugene Bratoeff、Richard J. Auchus

  DOI：10.1016/j.jsbmb.2014.01.013

  日期：2014.9

  steroidal azole inhibitors are not established. We synthesized 4 Abi analogs differing in the A-B ring substitution patterns: 3α-hydroxy-Δ(4)-Abi (13), 3-keto-Δ(4)-Abi (11), 3-keto-5α-Abi (6), and 3α-hydroxy-5α-Abi (5). We measured the spectral binding constants (Ks) using purified and modified human CYP17A1 along with the determination constants (Ki) applying a native human CYP17A1 enzyme in yeast microsomes

  醋酸阿比特龙是人细胞色素 P450c17（CYP17A1，17α-羟化酶/17,20-裂解酶）的强效抑制剂，临床上与泼尼松联合用于治疗去势抵抗性前列腺癌。尽管许多研究已经记录了阿比特龙 (Abi) 在多种体外和体内系统中对多种物种的效力，但尚未确定 Abi 对人 CYP17A1 酶的确切效力，以及对高效甾体的结构要求唑类抑制剂尚未确定。我们合成了 4 种 AB 环取代模式不同的 Abi 类似物：3α-羟基-Δ(4)-Abi (13)、3-酮基-Δ(4)-Abi (11)、3-酮基-5α-Abi (6 ) 和 3α-羟基-5α-Abi (5)。我们使用纯化和修饰的人 CYP17A1 以及在酵母微粒体中应用天然人 CYP17A1 酶的测定常数 (Ki) 测量了这些化合物以及酮康唑的光谱结合常数 (Ks)。对于 Abi、3-keto-Δ(4)-Abi、3-keto-5α-Abi 和 3α-hydroxy-5α-Abi，2
• Slow-, Tight-Binding Inhibition of CYP17A1 by Abiraterone Redefines Its Kinetic Selectivity and Dosing Regimen
  作者：Eleanor Jing Yi Cheong、Pramod C. Nair、Rebecca Wan Yi Neo、Ho Thanh Tu、Fu Lin、Edmund Chiong、Kesavan Esuvaranathan、Hao Fan、Russell Z. Szmulewitz、Cody J. Peer、William D. Figg、Christina Li Lin Chai、John O. Miners、Eric Chun Yong Chan

  DOI：10.1124/jpet.120.265868

  日期：2020.9

  after abiraterone washout corroborated its protracted CYP17A1 engagement. Molecular dynamics simulations illuminated potential structural determinants underlying the rapid reversible binding characterizing the two-step induced-fit model. Given the extended residence time (42 hours) of abiraterone within the CYP17A1 active site, in silico simulations demonstrated sustained target engagement even when most

  大量证据强调阿比特龙抑制CYP17A1介导的雄激素生物合成的临床疗效。先前的结构分析和体外试验显示，围绕阿比特龙抑制CYP17A1的性质和效力存在不一致之处。在这里，我们确定阿比特龙是CYP17A1的缓慢，紧密结合的抑制剂，在随后的缓慢异构化为高亲和力的CYP17A1-阿比特龙复合物之前，具有较弱的结合力。最终高亲和力CYP17A1-阿比特龙复合物的体外抑制常数（（ K i * = 0.39 nM产生的结合自由能为-12.8 kcal / mol，与计算机预测的-14.5 kcal / mol定量一致。在阿比特龙冲洗后，VCaP细胞中观察到的对氢脱氢表雄酮（DHEA）浓度的长时间抑制证实了其长时间的CYP17A1参与。分子动力学模拟阐明了快速可逆结合背后的潜在结构决定因素，该因素表征了两步诱导拟合模型。鉴于阿比特龙在CYP17A1活性位点内的停留时间延长（42小时），计算机模拟显示，即使大