他莫昔芬 | 10540-29-1

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 激素类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 中文名称: 他莫昔芬
• 中文别名: 它莫西芬；他莫西芬；(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺；氮位N-去甲基盐酸三苯氧胺
• 英文名称: tamoxifen
• 英文别名: Tam；(Z)-tamoxifen；TMX；(Z)-2-[4-(1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-N,N-dimethylethanamine；(Z)-2-(4-(1,2-diphenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)-N,N-dimethylethan-1-amine；(2-[4-[(Z)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]-N,N-dimethylethanamine)；(Z)-1-(p-dimethylaminoethoxyphenyl)-1,2-diphenyl-1-butene；tamoxifen citrate；tamoxifene；nolvadex；(Z)-2-(4-(1,2-diphenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)-N,N-dimethylethanamine；(Z)-2-[4-(1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N-dimethylethanamine；(Z)-2-[4-(1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N-dimethylethylamine；ICI 46474；2-[4-[(Z)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]-N,N-dimethylethanamine
• CAS: 10540-29-1
• 化学式: C₂₆H₂₉NO
• 分子量: 371.522
• InChiKey: NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N

物化性质

• 熔点：
  97-98 °C(lit.)
• 沸点：
  501.18°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0630 (rough estimate)
• 溶解度：
  在20°C时不溶于水，溶解度<0.1%
• LogP：
  6.3 at 20℃
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Crystals from petroleum ether.
• 蒸汽压力：
  3.46X10-8 mm Hg at 25 °C (est)
• 解离常数：
  pKa = 8.87 (est)
• 碰撞截面：
  197.1 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]
• 稳定性/保质期：

  遵照规格使用和储存，则不会分解。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.1
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  12.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

他莫昔芬可以通过羟基化转变为α-羟基他莫昔芬，然后被葡萄糖醛酸化或通过磺基转移酶2A1进行硫酸盐结合。他莫昔芬还可以通过黄素单加氧酶1和3进行N-氧化，生成他莫昔芬N-氧化物。他莫昔芬通过CYP2D6、CYP1A1、CYP1A2、CYP3A4、CYP1B1、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A5进行N-去烷基化，生成N-去甲基他莫昔芬。N-去甲基他莫昔芬可以被硫酸盐结合形成N-去甲基他莫昔芬硫酸盐，通过CYP2D6的4-羟基化生成末端他莫昔芬，或者再次通过CYP3A4和CYP3A5进行N-去烷基化生成N,N-二去甲基他莫昔芬。N,N-二去甲基他莫昔芬发生取代反应形成他莫昔芬代谢物Y，然后通过醚裂解生成代谢物E，该代谢物可以通过磺基转移酶1A1和1E1进行硫酸盐结合或进行O-葡萄糖醛酸化。他莫昔芬还可以通过CYP2D6、CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19进行4-羟基化，生成4-羟基他莫昔芬。4-羟基他莫昔芬可以通过UGT1A8、UGT1A10、UGT2B7和UGT2B17的葡萄糖醛酸化生成他莫昔芬葡萄糖醛酸苷，通过磺基转移酶1A1和1E1的硫酸盐结合生成4-羟基他莫昔芬硫酸盐，或者通过CYP3A4和CYP3A5的N-去烷基化生成末端他莫昔芬。末端他莫昔芬发生去甲基化生成诺末端他莫昔芬，通过磺基转移酶1A1和1E1的可逆硫酸盐结合反应生成4-羟基他莫昔芬硫酸盐，通过磺基转移酶2A1的硫酸盐结合生成4-末端他莫昔芬硫酸盐，或者通过UGT1A8、UGT1A10、UGT2B7或UGT2B15的葡萄糖醛酸化生成他莫昔芬葡萄糖醛酸苷。

Tamoxifen can by hydroxylated to α-hydroxytamoxifen which is then glucuronidated or undergoes sulfate conjugation by sulfotransferase 2A1. Tamoxifen can also undergo N-oxidation by flavin monooxygenases 1 and 3 to tamoxifen N-oxide. Tamoxifen is N-dealkylated to N-desmethyltamoxifen by CYP2D6, CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP1B1, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A5. N-desmethyltamoxifen can be sulfate conjugated to form N-desmethyltamoxifen sulfate, 4-hydroxylated by CYP2D6 to form endoxifen, or N-dealkylated again by CYP3A4 and CYP3A5 to N,N-didesmethyltamoxifen. N,N-didesmethyltamoxifen undergoes a substitution reaction to form tamoxifen metabolite Y, followed by ether cleavage to metabolite E, which can then be sulfate conjugated by sulfotransferase 1A1 and 1E1 or O-glucuronidated. Tamoxifen can also by 4-hydroxylated by CYP2D6, CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, and CYP2C19 to form 4-hydroxytamoxifen. 4-hydroxytamoxifen can undergo glucuronidation by UGT1A8, UGT1A10, UGT2B7, and UGT2B17 to tamoxifen glucuronides, sulfate conjugation by sulfotransferase 1A1 and 1E1 to 4-hydroxytamoxifen sulfate, or N-dealkylation by CYP3A4 and CYP3A5 to endoxifen. Endoxifen undergoes demethylation to norendoxifen, a reversible sulfate conjugation reaction via sulfotransferase 1A1 and 1E1 to 4-hydroxytamoxifen sulfate, sulfate conjugation via sulfotransferase 2A1 to 4-endoxifen sulfate, or glucuronidation via UGT1A8, UGT1A10, UGT2B7, or UGT2B15 to tamoxifen glucuronides.

来源:DrugBank

代谢

他莫昔芬口服给药后被广泛代谢。血浆中的主要代谢物是他莫昔芬去甲基代谢物。他莫昔芬去甲基代谢物的活性与他莫昔芬相似。4-羟基他莫昔芬和他莫昔芬侧链初级醇衍生物已在血浆中被识别为次要代谢物。他莫昔芬是细胞色素P450 CYP3A、CYP2C9和CYP2D6的底物，也是P-糖蛋白的抑制剂。

Tamoxifen is extensively metabolized after oral administration. N-desmethyl tamoxifen is the major metabolite found in plasma. N-desmethyl tamoxifen activity is similar to tamoxifen. 4-Hydroxytamoxifen and a side chain primary alcohol derivative of tamoxifen have been identified as minor metabolites in plasma. Tamoxifen is a substrate of cytochrome P450 CYP3A, CYP2C9 and CYP2D6, and an inhibitor of P-glycoprotein.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

他莫昔芬被迅速且广泛代谢，主要是通过脱甲基化，在较小程度上通过随后的脱氨和羟基化。最初的研究表明，4-羟基他莫昔芬（代谢物B）是该药物的主要代谢物，但随后使用改进的检测方法的研究显示，4-羟基他莫昔芬是一个次要代谢物，而主要代谢物是N-去甲基他莫昔芬（代谢物X）。N-去甲基他莫昔芬的生物活性似乎与他莫昔芬相似。N-去甲基他莫昔芬经过脱甲基化形成N,N-去二甲基他莫昔芬（代谢物Z），后者经过随后的脱氨化形成初级醇代谢物（代谢物Y）。4-羟基他莫昔芬和他莫昔芬的侧链初级醇衍生物都在血浆中被鉴定为次要代谢物。3,4-二羟基他莫昔芬和一个未识别的代谢物（代谢物E）也在血浆中以小量被检测到。在持续给予他莫昔芬的情况下，血清中N-去甲基他莫昔芬的浓度通常是他莫昔芬未改变浓度的1-2倍，而N,N-去二甲基他莫昔芬的浓度是他莫昔芬未改变浓度的约20-40%，初级醇代谢物的浓度是他莫昔芬未改变浓度的约5-25%；羟基化代谢物和代谢物E的浓度似乎低于他莫昔芬未改变浓度的5%。

Tamoxifen is rapidly and extensively metabolized, principally by demethylation and to a small degree by subsequent deamination and also by hydroxylation. Initial studies suggested that 4-hydroxytamoxifen (metabolite B) was the major metabolite of the drug, but subsequent studies using improved assay methodologies have shown that 4-hydroxytamoxifen is a minor metabolite and that the major metabolite is N-desmethyltamoxifen (metabolite X). The biologic activity of N-desmethyltamoxifen appears to be similar to that of tamoxifen. N-Desmethyltamoxifen undergoes demethylation to form N,N-desdimethyltamoxifen (metabolite Z) which undergoes subsequent deamination to form the primary alcohol metabolite (metabolite Y). Both 4-hydroxytamoxifen and a side chain primary alcohol derivative of tamoxifen have been identified as minor metabolites in plasma. 3,4-Dihydroxytamoxifen and an unidentified metabolite (metabolite E) also have been detected in plasma in small amounts. With continuous administration of tamoxifen, serum concentrations of N-desmethyltamoxifen are generally about 1-2 times those of unchanged tamoxifen, while those of N,N-desdimethyltamoxifen are about 20-40% those of unchanged tamoxifen and those of the primary alcohol metabolite are about 5-25% those of unchanged tamoxifen; concentrations of the hydroxylated metabolites and metabolite E appear to be less than 5% of those of unchanged tamoxifen.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

几种他莫昔芬的代谢物，包括4-羟基-N-去甲基他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬、初级醇和N-去二甲基他莫昔芬被鉴定出来，并测定了在接受慢性他莫昔芬治疗的患者体液和粪便中的浓度。所研究的生物样本包括血清、胸水、心包液、腹水和脑脊液、唾液、胆汁、粪便和尿液。在血清中，他莫昔芬本身及其代谢物N-去甲基他莫昔芬和N-去二甲基他莫昔芬是主要存在的物种，但也检测到了相当数量的初级醇、4-羟基他莫昔芬、4-羟基-N-去甲基他莫昔芬等代谢物。药物摄入后大约3小时，他莫昔芬以及N-去甲基他莫昔芬和N-去二甲基他莫昔芬在血清中达到峰值。这可能解释为在分布到外周室之前，代谢物前体的有效代谢。停药后，所有代谢物表现出一级消除曲线，这与他莫昔芬的消除曲线平行，表明它们的消除速率超过了他莫昔芬，血清水平受生产率限制。测定了他莫昔芬及其主要血清代谢物（初级醇、N-去甲基他莫昔芬、N-去二甲基他莫昔芬）的蛋白结合率，发现高于98%。白蛋白是人类血浆中他莫昔芬的主要载体。胸水、心包液和腹水中的他莫昔芬及其代谢物浓度与血清中检测到的相等，相应的渗出液/血清比率在0.2到1之间。仅在脑脊液中检测到微量的他莫昔芬和代谢物N-去甲基他莫昔芬（脑脊液/血清比率小于0.02）。在唾液中，他莫昔芬和N-去甲基他莫昔芬的浓度超过了血清中游离药物的量，这表明这些化合物在唾液腺中存在主动转运或陷阱。胆汁和尿液中富含羟基化、结合的代谢物（初级醇、4-羟基他莫昔芬、4-羟基-N-去甲基他莫昔芬），而在粪便中，未结合的代谢物B和他莫昔芬是主要的物种。

Several metabolites of tamoxifen, including 4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen, 4-hydroxytamoxifen, N-desmethyltamoxifen, the primary alcohol, and N-desdimethyltamoxifen were identified and their concn determined in fluids and feces from patients receiving chronic tamoxifen treatment. The biological samples investigated were serum, pleural, pericardial and peritoneal effusions, cerebrospinal fluid, saliva, bile, feces, and urine. In serum, tamoxifen itself, and the metabolites N-desmethyltamoxifen and N-desdimethyltamoxifen were the prevailing species, but significant amounts of the metabolites the primary alcohol, 4-hydroxytamoxifen, 4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen were also detected. About 3 hr after drug intake tamoxifen as well as, N-desmethyltamoxifen, an N-desdimethyltamoxifen) showed a peak in serum. This may be explained by efficient metabolism of the metabolite precursor before being distributed to peripheral compartments. Upon drug withdrawal all metabolites showed first-order elimination curves which paralleled that of tamoxifen suggesting that their rate of elimination exceeded that of tamoxifen and that the serum levels are production rate limited. The protein binding of tamoxifen and its major serum metabolites (the primary alcohol, N-desmethyltamoxifen, N-desdimethyltamoxifen) was determined and found to be higher than 98%. Albumin was the predominant carrier for tamoxifen in human plasma. The concn of tamoxifen and its metabolites in pleural, pericardial, and peritoneal effusions equalled those detected in serum, corresponding to an effusion/serum ratio between 0.2 and 1. Only trace amounts of tamoxifen and metabolite N-desmethyltamoxifen were detected in cerebrospinal fluid (CSF/serum ratio less than 0.02). In saliva, concn of tamoxifen and N-desmethyltamoxifen exceeded the amounts of free drug in serum, suggesting active transport or trapping of these compounds in the salivary gland. Bile and urine were rich in the hydroxylated, conjugated metabolites (the primary alcohol, 4-hydroxytamoxifen, 4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen, whereas in feces unconjugated metabolite B and tamoxifen were the predominating species.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

三苯氧胺、N-去甲基三苯氧胺（代谢物X）、N-去二甲基三苯氧胺（代谢物Z）以及羟基化代谢物（反式-1(4-β-羟乙氧基苯基)-1,2-二苯基丁-1-烯、4-羟基三苯氧胺和4-羟基-N-去甲基三苯氧胺）的量在乳腺癌患者脑转移灶和周围脑组织中进行了测定。标本取自那些接受三苯氧胺治疗7-180天的乳腺癌患者，且在手术切除肿瘤前28小时内最后一次服用三苯氧胺。三苯氧胺及其代谢物在脑转移瘤和脑组织中的浓度比血清中高达46倍。代谢物N-去甲基三苯氧胺是最丰富的物种，其次是三苯氧胺和代谢物N-去二甲基三苯氧胺。在大多数标本中检测到少量的羟基化代谢物，反式-1(4-β-羟乙氧基苯基)-1,2-二苯基丁-1-烯、4-羟基三苯氧胺和4-羟基-N-去甲基三苯氧胺。肿瘤、脑组织和血清中三苯氧胺与各种代谢物浓度之间的比例相似。这是关于三苯氧胺和代谢物分布到人脑和脑肿瘤的首份报告，数据为进一步研究三苯氧胺对乳腺癌脑转移的治疗效果提供了基础。

The amount of tamoxifen, N-desmethyltamoxifen (metabolite X), N-desdimethyltamoxifen (metabolite Z), and hydroxylated metabolites (trans-1(4-beta-hydroxyethoxyphenyl)-1,2-diphenylbut-1-ene, 4-hydroxytamoxifen and 4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen) were determined in brain metastases from breast cancer patients and in the surrounding brain tissues. Specimens were collected from the breast cancer patients who received tamoxifen for 7-180 days and with the last dose taken within 28 hr before surgical removal of the tumour. The concn of tamoxifen and its metabolites were up to 46 fold higher in the brain metastatic tumour and brain tissue than in serum. Metabolite N-desmethyltamoxifen was the most abundant species followed by tamoxifen and metabolite N-desdimethyltamoxifen. Small but significant amounts of the hydroxylated metabolites, trans-1(4-beta-hydroxyethoxyphenyl)-1,2-diphenylbut-1-ene, 4-hydroxytamoxifen and 4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen were detected in most specimens. The ratios between the concn of tamoxifen and various metabolites were similar in tumour, brain and serum. This is the first report on the distribution of tamoxifen and metabolites into human brain and brain tumour, and the data form a basis for further investigation into the therapeutic effects of tamoxifen on brain metastases from breast cancer.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

Tamoxifen是一种抗雌激素非甾体药物。适应症：治疗晚期乳腺癌和早期乳腺癌的辅助治疗。治疗无排卵性不孕症。人体暴露：主要风险和靶器官：治疗使用中的不良反应通常是轻微的。包括由于对抗内源性雌激素引起的影响：潮热，非特异性胃肠道影响（恶心和呕吐），中枢神经系统影响，以及罕见的眼部影响。已经报告了不良血液学影响，也有因peliosis hepatis和hyperlipidemia死亡的孤立病例。在治疗乳腺癌时，可能会出现高钙血症和肿瘤恶化。临床效果总结：接受Tamoxifen治疗的女性抗雌激素效果包括血管舒缩症状（潮热），阴道出血和（绝经前女性）月经不调，以及外阴瘙痒。可能会出现恶心和呕吐。头晕，嗜睡，抑郁，易怒和小脑功能障碍已有描述。在高累积剂量后报告了可逆性视网膜病和黄斑水肿，并且可能会发生角膜变化。血小板减少或白细胞减少与Tamoxifen治疗有关。血栓栓塞，这可能是由于疾病而不是治疗，已在接受Tamoxifen治疗的乳腺癌女性中记录。禁忌症：怀孕是绝对禁忌症，因为其抗雌激素效果。进入途径：口服：通常进入途径吸收：口服给药后4-7小时达到峰值浓度。单次口服给药后的峰值浓度约为40 u/l。分布：Tamoxifen在血清中超过99%与蛋白质结合，主要与白蛋白结合。在乳腺癌患者中，Tamoxifen及其代谢物在胸膜，心包和腹膜积液中的浓度在血清浓度的20%至100%之间，但只有少量进入脑脊液。乳腺癌组织中的浓度超过血清中的浓度。分布体积为50-60 l/kg。生物半衰期：消除是双相的，初始半衰期约为7小时，最终半衰期为7-11天。代谢：Tamoxifen柠檬酸盐在肝脏经过广泛代谢，产生：1-(4-乙烷氧基苯基)-1,2-二苯基丁-1-烯（主要醇），N-去甲基Tamoxifen，4-羟基Tamoxifen，4-羟基-N-去甲基Tamoxifenn和N-去二甲基Tamoxifen消除：主要排泄途径是通过胆汁作为代谢物，并且发生肠肝循环。小于1%通过尿液排出。作用方式：毒效学：观察到的副作用主要是由于其抗雌激素作用，因为Tamoxifen及其某些代谢物拮抗雌激素在雌激素敏感组织中的作用。药效学：Tamoxifen及其某些代谢物（尤其是4-羟基Tamoxifen）与雌激素敏感组织中的核雌激素受体以及所谓的抗雌激素结合位点结合。Tamoxifen干扰雌激素与其受体结合，被转运到细胞核然后激活mRNA合成的生理序列。尽管Tamoxifen受体复合物以与雌激素受体复合物相同的方式运输到细胞核，但它未能激活mRNA的合成。致癌性：一项病例对照研究显示，接受过Tamoxifen治疗的女性和曾经接受过涉及子宫的放疗的女性子宫癌的相对风险显著增加。该研究显示，单独使用Tamoxifen治疗的相对风险有所增加，但无统计学意义。致畸性：在相对剂量是人类使用剂量的10倍的新生小鼠中，无论雄性和雌性，都显示出生殖道异常。相互作用：Tamoxifen增强了华法林的抗凝作用，这种相互作用可能是致命的。主要不良影响：不良反应通常是轻微的。报告中有血小板减少，白细胞减少，血栓栓塞，peliosis hepatis和hyperlipidaemia的病例。当开始治疗具有骨转移的患者时，可能会罕见地出现重度高钙血症。慢性中毒：摄入：在连续服用Tamoxifen超过1年的患者中，有时在较小剂量时，已经报告了视网膜损伤和角膜炎。长期服用Tamoxifen与子宫内膜增殖之间似乎存在相关性。神经系统：CNS：在使用10毫克，每日两次的Tamoxifen治疗期间，描述了一例抑郁，晕厥和不协调的病例。停用Tamoxifen后症状消失，重新治疗时症状再次出现。胃肠道：一些患者在治疗剂量下出现恶心和呕吐，并且预期在过量时会出现。肝脏：在接受Tamoxifen治疗2年并接受乳腺癌乳房切除术的妇女中，报告了一例致命的peliosis hepatis病例。尿液：其他：报告了一例持续性夜间阴茎异常勃起的病例。内分泌和生殖系统：Tamoxifen在绝经前女性接受治疗剂量时的抗雌激素效果可导致月经不调。接受Tamoxifen治疗的女性抗雌激素不良反应包括血管舒缩症状和阴道出血以及外阴瘙痒。眼睛，耳朵，鼻子，喉咙：局部影响：治疗与视网膜和角膜变化有关。血液学：在Tamoxifen治疗的病人中，血栓栓塞可能更常见，尽管这并不确定，因为癌症患者本身就处于高风险。在一项对11名绝经后妇女的研究中

IDENTIFICATION: Tamoxifen is an anti-estrogenic non-steroidal drug. Indications: Treatment of advanced breast cancer and adjuvant treatment of early breast cancer. Treatment of anovulatory infertility. HUMAN EXPOSURE: Main risks and target organs: Adverse effects in therapeutic use are usually mild. They include effects caused by antagonism of endogenous oestrogens: hot flushes, non-specific gastrointestinal effects (nausea and vomiting), central nervous system effects, and rare ocular effects. Adverse hematological effects have been reported, also isolated cases of death from peliosis hepatis and from hyperlipidemia. In the treatment of breast cancer, hypercalcemia and tumor flare can occur. Summary of clinical effects: Anti-estrogenic effects in women treated with tamoxifen include vasomotor symptoms (hot flushes), vaginal bleeding and (in premenopausal women) irregular menses, and pruritus vulvae. Nausea and vomiting can occur. Dizziness, lethargy, depression, irritability and cerebellar dysfunction have been described. Reversible retinopathy with macular edema has been reported after high cumulative doses, and corneal changes can occur. Thrombocytopenia or leukopenia have been associated with tamoxifen treatment. Thromboembolism, which may be due to the disease rather than the treatment, has been recorded in women given tamoxifen for breast cancer. Contraindications: Pregnancy is an absolute contraindication because of the anti-estrogenic effects. Routes of entry: Oral: Usual route of entry Absorption by route of exposure: Peak concentrations occur 4-7 hr after oral dosing. Peak concentrations after single oral dose are about 40 u/l. Distribution by route of exposure: Tamoxifen is more than 99% protein-bound in serum, predominantly to albumin. In patients with breast cancer, concentrations of tamoxifen and its metabolites in pleural, pericardial and peritoneal effusion fluid are between 20 and 100% of those in serum, but only trace amounts enter the cerebrospinal fluid. Concentrations in breast cancer tissue exceed those in serum. The volume of distribution is 50-60 l/kg. Biological half-life by route of exposure: The elimination is biphasic, with an initial half-life of around 7 hr and a terminal half-life of 7-11 days. Metabolism: Tamoxifen citrate undergoes extensive hepatic metabolism to: 1-(4-ethanolyloxyphenyl)-1,2-diphenylbut-1-ene (the primary alcohol), N-desmethyl tamoxifen, 4-hydroxy tamoxifen, 4-hydroxy-N-desmethyl tamoxifenn and N-desdimethyl tamoxifen Elimination by route of exposure: The major excretory route is via the bile as metabolites and enterohepatic recirculation occurs. Less than 1% is excreted in the urine. Mode of action: Toxicodynamics: The adverse effects observed are due mainly to its anti-estrogen effect, as Tamoxifen and certain of its metabolites antagonise the effects of estrogens in estrogen sensitive tissues. Pharmacodynamics: Tamoxifen and several of its metabolites (particularly 4-hydroxytamoxifen) bind to nuclear estrogen receptors in estrogen sensitive tissues, and also to a microsomal protein termed the anti-estrogen binding site. Tamoxifen interferes with the physiological sequence by which estrogen binds to its receptor, is translocated in the nucleus and then activates messenger RNA synthesis. Although the tamoxifen receptor complex is transported in the nucleus in the same way as estrogen receptor complex, it fails to activate synthesis of mRNA. Carcinogenicity: A case-control study showed a significantly increased relative risk of carcinoma of the uterus in women previously treated with tamoxifen and who had previously had radiotherapy involving the uterus. The study showed an increase in relative risk with tamoxifen treatment alone which was not statistically significant. Teratogenicity: Studies in neonatal male and female mice at relative doses 10 times higher than those used in humans have shown genital tract abnormalities. Interactions: Tamoxifen potentiates the anticoagulant effect of warfarin, and this interaction can be life-threatening. Main adverse effects: Adverse effects are usually mild. Thrombocytopenia, leukopenia, thromboembolism, peliosis hepatis and hyperlipidaemia have been mentioned in case reports. Severe hypercalcemia can occur rarely when treatment is started in patients with metastases to bone. Chronic poisoning: Ingestion: Retinal damage and keratitis have been reported in patients after large cumulative doses of tamoxifen, for more than 1 year, though sometimes with smaller doses. There seems to be correlation between long term tamoxifen administration and endometrial proliferation. Neurological: CNS: A case of depression, syncope, and incoordination has been described during therapy with 10 mg twice daily. The symptoms resolved when tamoxifen was discontinued and reappeared when treatment was restarted. Gastrointestinal: Nausea and vomiting occur with therapeutic doses in some patients, and are anticipated in overdosage. Hepatic: A fatal case of peliosis hepatis has been reported in a woman treated with tamoxifen for 2 years after mastectomy for carcinoma. Urinary: Other: A case of persistent nocturnal priapism has been reported. Endocrine and reproductive systems: The anti-estrogenic effects of tamoxifen in premenopausal women receiving therapeutic doses can cause irregular menses. Anti-estrogenic adverse effects in women treated with tamoxifen include vasomotor symptoms and vaginal bleeding and pruritus vulvae. Eye, ear, nose, throat: local effects: Treatment has been associated with retinal and corneal changes. Hematological: Thromboembolism may be more common in patients treated with tamoxifen, though this is not certain, as patients with cancer are at increased risk anyway. A small reduction in antithrombin III concentration was noted in a study of 11 postmenopausal women treated with tamoxifen, but it was clinically insignificant, and no significant reduction was seen in a group of premenopausal women. Thrombocytopenia and leukopenia can occur during therapy, but are not usually severe. One case of severe myelosuppression has been reported. Fluid and electrolyte disturbances: Severe hypercalcemia, associated with increased bone resorption, has been noted when patients with bony metastases commenced therapy. Others: Severe hyperlipidemia is occasionally seen, and has been ascribed to an estrogenic effect. Special risks: Pregnancy, breast feeding and enzyme deficiencies. ANIMAL/PLANT STUDIES: In some animal species, estrogenic agonist effects become manifest at dosages equivalent to 10-100 times the human therapeutic dose. Mutagenicity: Tamoxifen is believed not to be mutagenic. /Tamoxifen citrate/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

他莫昔芬是一种非甾体类药物，能够与雌激素受体（ER）结合，诱导受体构象发生变化。这导致阻断或改变雌激素依赖性基因的表达。他莫昔芬长期与这些受体的核染色质结合，会减少DNA聚合酶的活性，损害胸腺嘧啶的利用，阻断雌二醇的摄取，并减少雌激素的反应。他莫昔芬很可能与组织中的其他共激活剂或共阻遏物相互作用，并与不同的雌激素受体，即ER-α或ER-β结合，产生既有的雌激素性和抗雌激素性效果。

Tamoxifen is a nonsteroidal agent that binds to estrogen receptors (ER), inducing a conformational change in the receptor. This results in a blockage or change in the expression of estrogen dependent genes. The prolonged binding of tamoxifen to the nuclear chromatin of these results in reduced DNA polymerase activity, impaired thymidine utilization, blockade of estradiol uptake, and decreased estrogen response. It is likely that tamoxifen interacts with other coactivators or corepressors in the tissue and binds with different estrogen receptors, ER-alpha or ER-beta, producing both estrogenic and antiestrogenic effects.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

他莫昔芬与罕见的有特异体质反应的、临床上明显的肝损伤有关，通常在治疗的前六个月内出现，表现为胆汁淤积型、混合型或肝细胞型酶升高。免疫过敏特征（发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多）不常见，自身抗体也很少出现。一些病例可能出现严重肝衰竭的迹象，但大多数情况下是自限性的。 更常见的是，长期服用他莫昔芬与脂肪肝和脂肪肝炎的发展有关。在一些前瞻性研究中，多达三分之一的女性在服用他莫昔芬1到3年后发展为脂肪肝，通过常规的计算机断层扫描成像显示。脂肪肝通常在开始服用他莫昔芬后1到2年内变得明显，但通常不伴随症状，尽管多达一半的患者可能会出现轻度的血清转氨酶水平升高。肝活检可能显示脂肪肝炎，一部分女性发展为肝纤维化。在服用他莫昔芬3到5年后，已经描述了几例肝硬化的情况。一旦停止服用他莫昔芬，血清转氨酶升高和脂肪肝通常会改善，但改善可能较慢，罕见情况下，门脉高压的迹象和症状会持续。虽然服用他莫昔芬期间脂肪肝的频率在体重和体重指数（BMI）较高的女性中较高，但脂肪肝的出现通常不伴随体重变化，与饮酒或接受辅助化疗无关。由于脂肪肝炎通常（虽然不总是）伴随有轻度的血清转氨酶升高，因此在长期服用他莫昔芬期间经常推荐监测血清酶。 此外，长期服用他莫昔芬也与孤立性肝血窦扩张症、肝囊肿以及一些没有其他肝癌风险因素的女性肝细胞癌的病例有关。然而，在大型的回顾性分析中，并没有发现在服用他莫昔芬5年的女性中肝细胞癌的增加，尽管这些研究确实显示了子宫内膜癌的发病率增加。他莫昔芬也与静脉血栓形成的风险增加有关，并且已经报告了门静脉血栓形成与门脉高压和食管静脉曲张出血组合的病例。 最后，服用他莫昔芬与症状性迟发性皮肤卟啉症（PCT）的发展有关，服用1到4年后出现皮肤脆弱、多毛和尿液发红，并伴有尿卟啉升高和轻度血清转氨酶升高。与他莫昔芬相关的病例通常在没有其他PCT风险因素的情况下出现，如铁过载、酒精滥用或丙型肝炎病毒感染。停止服用他莫昔芬后，症状会逐渐改善，卟啉排泄减少，肝酶改善。 可能性评分：B（极有可能是临床上明显肝损伤的罕见原因）。

Tamoxifen has been associated with rare instances of idiosyncratic, clinically apparent liver injury, typically arising within the first six months of treatment and having variable presentations with cholestatic, mixed or hepatocellular pattern of enzyme elevations. Immunoallergic features (fever, rash, eosinophilia) are uncommon, as are autoantibodies. Some instances have been severe with signs of hepatic failure, but most cases are self-limited. More commonly, long term tamoxifen therapy has been linked to the development of fatty liver and steatohepatitis. In some prospective studies, up to one third of women have developed fatty liver during 1 to 3 years of tamoxifen therapy, as shown by routine imaging using computerized tomography. Fatty liver usually becomes demonstrable within 1 to 2 years of starting tamoxifen but is usually not accompanied by symptoms, although serum aminotransferase levels may be elevated modestly in up to half of patients. Liver biopsy may demonstrate steatohepatitis and a proportion of women develop hepatic fibrosis. Several instances of cirrhosis have been described after therapy with tamoxifen for 3 to 5 years. Serum aminotransferase elevations and fatty liver generally improve once tamoxifen is stopped, but the improvement may be slow and in rare instances, signs and symptoms of portal hypertension persist. While the frequency of hepatic steatosis during tamoxifen therapy is higher in women with higher body weight and body mass index (BMI), the appearance of fatty liver is usually not accompanied by change in body weight and does not relate to alcohol use or receipt of adjuvant chemotherapy. Because steatohepatitis is usually (although not always) accompanied by minor serum aminotransferase elevations, monitoring of serum enzymes during long term tamoxifen therapy is often recommended. In addition, long term tamoxifen therapy has also been linked to isolated cases of peliosis hepatis, hepatic cysts and several cases of hepatocellular carcinoma in women with no other risk factors for this tumor. However, in large retrospective analyses, no increase in hepatocellular carcinoma in women taking tamoxifen for 5 years has been demonstrated, although these same studies did show an increase in rates of endometrial carcinoma. Tamoxifen also been linked to an increased risk of venous thromboses, and instances of portal vein thrombosis with combinations of portal hypertension and esophageal variceal bleeding have been reported. Finally, tamoxifen use has been associated with development of symptomatic porphyria cutanea tarda (PCT), presenting after 1 to 4 years of use with skin fragility, hypertrichosis and reddish urine and accompanied by elevations in urinary porphyrins and mild serum aminotransferase elevations. Tamoxifen related cases usually arise without other risk factors for PCT such as iron overload, alcohol abuse or hepatitis C virus infection. Stopping tamoxifen is followed by gradual improvement in symptoms, decrease in porphyrin excretion and improvement in liver enzymes. Likelihood score: B (highly likely but rare cause of clinically apparent liver injury).

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

Tamoxifen，他莫昔芬

Compound:tamoxifen

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服20毫克剂量可达到40纳克/毫升的Cmax，Tmax为5小时。代谢物N-去甲基他莫昔芬达到15纳克/毫升的Cmax。每天两次口服10毫克他莫昔芬，连续服用3个月，可达到120纳克/毫升的稳态血药浓度，代谢物N-去甲基他莫昔芬的稳态血药浓度为336纳克/毫升。

An oral dose of 20mg reaches a Cmax of 40ng/mL with a Tmax of 5 hours. The metabolite N-desmethyltamoxifen reaches a Cmax of 15ng/mL. 10mg of tamoxifen orally twice daily for 3 months results in a Css of 120ng/mL and a Css of 336ng/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

他莫昔芬主要在粪便中消除。动物研究显示，放射性标记的他莫昔芬有75%在粪便中回收，从尿液中几乎无收集。然而，一项人体研究显示，尿液中回收率为26.7%，粪便中为24.7%。

Tamoxifen is mainly eliminated in the feces. Animal studies have shown 75% of radiolabelled tamoxifen recovered in the feces, with negligible collection from urine. However, 1 human study showed 26.7% recovery in the urine and 24.7% in the feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

他莫昔芬的分布体积大约是50-60升/千克。

The volume of distribution of tamoxifen is approximately 50-60L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在六名绝经后妇女的研究中，他莫昔芬的清除率为189毫升/分钟。

The clearance of tamoxifen was 189mL/min in a study of six postmenopausal women.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

他莫昔芬口服给药后似乎吸收缓慢，单次给药后大约3-6小时达到血清浓度峰值。人类对他莫昔芬的吸收程度尚未得到充分确定，但有限的动物研究数据表明该药物吸收良好。动物研究数据还表明，他莫昔芬及其代谢物经历广泛的肠肝循环。

Tamoxifen appears to be absorbed slowly following oral administration, with peak serum concentrations generally occurring about 3-6 hours after a single dose. The extent of absorption in humans has not been adequately determined, but limited data from animal studies suggest that the drug is well absorbed. Data from animal studies also suggest that tamoxifen and/or its metabolites undergo extensive enterohepatic circulation.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S45,S53
• 危险类别码：
  R60,R45,R64,R61
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2922199090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  KR5919600
• 危险标志：
  GHS08
• 危险性描述：
  H350,H360,H362
• 危险性防范说明：
  P201,P263,P308 + P313
• 储存条件：
  请将密封产品存放在4℃阴凉干燥处。

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: 他莫昔芬
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
(Z)-1-(p-Dimethylaminoethoxyphenyl)-1,2-diphenyl-1-butene
trans-2-[4-(1,2-Diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N-dimethylethylamine
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性毒性, 经口 (类别 5)
致癌性 (类别 1B)
生殖毒性 (类别 1B)
影响哺乳或通过哺乳产生影响
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 危险
危险申明
H303 吞咽可能有害。
H350 可能致癌。
H360 可能对生育能力或胎儿造成伤害。
H362 可能对母乳喂养的儿童造成伤害。
警告申明
预防措施
P201 在使用前获取特别指示。
P202 在读懂所有安全防范措施之前切勿操作。
P260 不要吸入粉尘或烟雾。
P263 怀孕/ 哺乳期间避免接触。
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P281 使用所需的个人防护设备。
事故响应
P308 + P313 如接触到或有疑虑：求医/ 就诊。
安全储存
P405 存放处须加锁。
废弃处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
只限于专业使用者。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: (Z)-1-(p-Dimethylaminoethoxyphenyl)-1,2-diphenyl-1-butene
别名
trans-2-[4-(1,2-Diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N-dimethylethylamine
: C26H29NO
分子式
: 371.51 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Tamoxifen
<=100%
化学文摘登记号(CAS 10540-29-1
No.) 234-118-0
EC-编号

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
使用个人防护用品。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。
人员疏散到安全区域。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
如能确保安全，可采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免形成粉尘和气溶胶。避免曝露：使用前需要获得专门的指导。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
对光线敏感
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
根据良好的工业卫生和安全规范进行操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟)
检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
完全接触
物料: 丁腈橡胶
最小的层厚度 0.11 mm
溶剂渗透时间: 480 min
测试过的物质Dermatril® (KCL 740 / Z677272, 规格 M)
飞溅保护
物料: 丁腈橡胶
最小的层厚度 0.11 mm
溶剂渗透时间: 480 min
测试过的物质Dermatril® (KCL 740 / Z677272, 规格 M)
, 测试方法 EN374
如果以溶剂形式应用或与其它物质混合应用，或在不同于EN
374规定的条件下应用，请与EC批准的手套的供应商联系。
这个推荐只是建议性的,并且务必让熟悉我们客户计划使用的特定情况的工业卫生学专家评估确认才可.
这不应该解释为在提供对任何特定使用情况方法的批准.
身体保护
防渗透的衣服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能微粒防毒面具N100型（US
）或P3型（EN
143）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防毒
面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
熔点/凝固点: 97 - 98 °C - lit.
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
不适用
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
发光。
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 大鼠 - 4,100 mg/kg
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
该产品是或包含被IARC, ACGIH, EPA, 和 NTP 列为致癌物的组分
可能的人类致癌物
IARC:
1 - 第1组：对人类致癌 (Tamoxifen)
生殖毒性
影响哺乳或通过哺乳产生影响
假设的人类生殖毒物
能引起生殖紊乱
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
附加说明
化学物质毒性作用登记: KR5919600

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

抗雌激素药物：他莫昔芬 他莫昔芬简介

他莫昔芬是一种非固醇类抗雌激素药物。它的结构与雌激素相似，并存在Z型和E型两个异构体，两者在物理化学性质以及生理活性方面都各不相同。其中E型具有弱的雌激素活性，而Z型则表现为强抗雌激素作用。

如果乳腺癌细胞内含有雌激素受体（ER），则雌激素会进入肿瘤细胞并与受体结合，从而促进DNA和mRNA合成及肿瘤生长。与之相反的是，他莫昔芬的Z型异构体会竞争性地与受体结合并形成复合物，阻止雌激素作用，从而抑制乳腺癌细胞增殖。

临床主要用于治疗具有高雌激素水平的乳腺癌患者，并且可与其他抗肿瘤药物（如阿霉素）联合应用以提高疗效。它对绝经后的晚期乳腺癌特别有效。用法上，口服剂量为每日20毫克两次。

不良反应

常见的不良反应包括面部潮红、皮肤疹子、脱发等，还有月经紊乱、胃肠道不适等症状。在长期使用的情况下，可能会导致视网膜病变或角膜浑浊，并且罕见但严重的副作用有精神错乱和肺栓塞。对药物过敏者禁止使用；患有眼部疾病、深部静脉血栓史或正在接受抗凝治疗的患者也应避免服用。

药物相互作用

与其他一些抗癌药物（如氟尿嘧啶）合用时，可以提高疗效；然而，它可能会延长阿曲库铵的作用时间，并且与某些抗凝剂（例如华法林和双香豆素类药物）同时使用会增加出血风险。此外，在服用他莫昔芬的同时应该避免使用雌激素。

用途

主要适用于晚期乳腺癌的治疗，也对卵巢癌有一定疗效。与其他抗癌药联用时效果更佳。

注意事项与禁忌

肝功能异常者应慎用；孕妇和哺乳期妇女禁用。在治疗开始阶段，需要定期检查血钙水平。此外，由于药物相互作用，需谨慎使用，并且某些情况下不应与其他药物同时服用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  他莫昔芬 在 双氧水 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 3.0h， 以43%的产率得到他莫昔芬 N-氧化物
  参考文献：
  名称：

  他莫昔芬刺激钙进入人体血小板。

  摘要：

  用于治疗和预防乳腺癌的抗雌激素药物他莫昔芬可导致血栓形成。我们发现他莫昔芬能迅速增加来自男性和女性供体的人血小板中的细胞内游离钙 [Ca2+]i。因此，10 microM 他莫昔芬使 [Ca2+] i 高于静息水平 197 +/- 19%。他莫昔芬与凝血酶、ADP 和加压素协同作用以增加 [Ca2+]i。抗雌激素 ICI 182780 没有减弱他莫昔芬增加 [Ca2+]i 的作用；然而，磷脂酶 C 抑制剂 U-73122 阻止了这种作用。他莫昔芬的主要代谢物 4-羟基他莫昔芬也增加了 [Ca2+]i，但其他他莫昔芬代谢物和合成衍生物没有增加。三苯乙烯的三种羟基化衍生物（对应于他莫昔芬的疏水核心）是他莫昔芬（Ca 激动剂）和己烯雌酚（Ca 拮抗剂）之间的过渡结构，使 [Ca2+]i 略微增加（6% 至 24%）并部分抑制凝血酶诱导的 [Ca2+] Ca2+]i 升高（68% 至 79%）。因此，二甲氨基乙基部分导致他莫昔芬成为

  DOI：

  10.1097/fjc.0b013e31811ec748
• 作为产物：
  描述：

  1-苯丙醇 在 正丁基锂 、 三溴化磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 169.0h， 生成 他莫昔芬
  参考文献：
  名称：

  用于合成他莫昔芬的 Wittig-Horner 方法

  摘要：

  摘要描述了具有抗雌激素活性的四取代烯烃 Z-他莫昔芬的立体选择性合成。Wittig-Horner 反应已被用作建立烯烃立体化学的关键步骤。

  DOI：

  10.1080/00397910500290516
• 作为试剂：
  描述：

  环丙甲基酮 、 三光气 在 他莫昔芬 、 三乙胺 作用下， 以 氯苯 为溶剂， 反应 5.0h， 以84%的产率得到1-chloro-1-cyclopropylethylene
  参考文献：
  名称：

  一种环丙基乙炔的安全、环保制备方法

  摘要：

  本发明涉及医药合成领域，公开了一种环丙基乙炔的安全、环保制备方法，包括：1)氯代反应；2)炔化反应；3）副产物E/Z‑2,5‑二氯‑2‑戊烯合成环丙基甲基酮。本发明工艺氯代反应收率高；氯代试剂为三光气，反应条件温和，安全性高。炔化反应采用有机溶剂、无机碱、相转移催化剂体系，收率高；高闪点有机溶剂稀释反应体系，反应安全。氯代反应生成的E/Z‑2‑5‑二氯‑2‑戊烯经硫酸脱氯、环合后转化为环丙基甲基酮实现套用。氯化钾作为副产物处理，氯代反应用到的有机溶剂、水、有机碱、催化剂；炔化反应用到的有机溶剂、相转移催化剂，均可回收套用。反应环境友好，仅有氯化钾和硫酸钾两种钾盐副产物，基本实现零排放。

  公开号：

  CN111499486B

文献信息

• [EN] BENZAMIDE OR BENZAMINE COMPOUNDS USEFUL AS ANTICANCER AGENTS FOR THE TREATMENT OF HUMAN CANCERS<br/>[FR] COMPOSÉS BENZAMIDE OU BENZAMINE À UTILISER EN TANT QU'ANTICANCÉREUX POUR LE TRAITEMENT DE CANCERS HUMAINS
  申请人：UNIV TEXAS

  公开号：WO2017007634A1

  公开（公告）日：2017-01-12

  The described invention provides small molecule anti-cancer compounds for treating tumors that respond to cholesterol biosynthesis inhibition. The compounds selectively inhibit the cholesterol biosynthetic pathway in tumor-derived cancer cells, but do not affect normally dividing cells.

  所描述的发明提供了用于治疗对胆固醇生物合成抑制作出反应的肿瘤的小分子抗癌化合物。这些化合物选择性地抑制肿瘤来源的癌细胞中的胆固醇生物合成途径，但不影响正常分裂的细胞。
• [EN] TARGETED DELIVERY AND PRODRUG DESIGNS FOR PLATINUM-ACRIDINE ANTI-CANCER COMPOUNDS AND METHODS THEREOF<br/>[FR] ADMINISTRATION CIBLÉE ET CONCEPTIONS DE PROMÉDICAMENTS POUR COMPOSÉS ANTICANCÉREUX À BASE DE PLATINE ET D'ACRIDINE ET MÉTHODES ASSOCIÉES
  申请人：WAKE FOREST SCHOOL OF MEDICINE

  公开号：WO2013033430A1

  公开（公告）日：2013-03-07

  Acridine containing cispiaiin compounds have been disclosed that show greater efficacy against cancer than other cisplatin compounds. Methods of delivery of those more effective eisp!aiin compounds to the nucleus in cancer ceils is disclosed using one or more amino acids, one or more sugars, one or more polymeric ethers, C i^aikylene-phenyl-NH-C(0)-R.15, folic acid, av03 iniegriii RGD binding peptide, tamoxifen, endoxifen, epidermal growth factor receptor, antibody conjugates, kinase inhibitors, diazoles, triazol.es, oxazoies, erlotinib, and/or mixtures thereof; wherein R]§ is a peptide.

  含有环丙啶结构的吖啶类化合物已被披露，显示出比其他顺铂类化合物更有效地对抗癌症。使用一种或多种氨基酸、一种或多种糖、一种或多种聚合醚、C i^aikylene-phenyl-NH-C(0)-R.15、叶酸、av03整合RGD结合肽、他莫昔芬、恩多西芬、表皮生长因子受体、抗体结合物、激酶抑制剂、二唑类化合物、三唑类化合物、噁唑类化合物、厄洛替尼和/或它们的混合物将这些更有效的吖啶类化合物传递到癌细胞核中的方法被披露；其中R]§是一个肽。
• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] COMPOUNDS FOR USE AS PROTON CHANNELS AND METHODS THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS EN TANT QUE CANAUX DE PROTONS ET PROCÉDÉS ASSOCIÉS
  申请人：AGENCY SCIENCE TECH & RES

  公开号：WO2020159441A1

  公开（公告）日：2020-08-06

  The present disclosure relates generally to compounds or a salt, solvate, stereoisomer and prodrug thereof for forming synthetic membrane channels. The present disclosure also relates to methods of synthesizing the compounds, methods of forming the synthetic membrane channels and methods of use thereof. In particular, the synthetic membrane channels are synthetic proton channels in a lipid membrane.

  本公开涉及一般用于形成合成膜通道的化合物或其盐、溶剂化合物、立体异构体和前药。本公开还涉及合成该化合物的方法、形成合成膜通道的方法以及使用方法。具体而言，合成膜通道是位于脂质膜中的合成质子通道。
• Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy
  申请人：Weinshenker M. Ned

  公开号：US20050054607A1

  公开（公告）日：2005-03-10

  The present invention provides a cobalamin-drug conjugate suitable for the treatment of tumor related diseases. Cobalamin is indirectly covalently bound to an anti-tumor drug via a cleavable linker and one or more optional spacers. Cobalamin is covalently bound to a first spacer or the cleavable linker via the 5′-OH of the cobalamin ribose ring. The drug is bound to a second spacer of the cleavable linker via an existing or added functional group on the drug. After administration, the conjugate forms a complex with transcobalamin (any of its isoforms). The complex then binds to a receptor on a cell membrane and is taken up into the cell. Once in the cell, an intracellular enzyme cleaves the conjugate thereby releasing the drug. Depending upon the structure of the conjugate, a particular class or type of intracellular enzyme affects the cleavage. Due to the high demand for cobalamin in growing cells, tumor cells typically take up a higher percentage of the conjugate than do normal non-growing cells. The conjugate of the invention advantageously provides a reduced systemic toxicity and enhanced efficacy as compared to a corresponding free drug.

  本发明提供了一种适用于治疗肿瘤相关疾病的钴胺素-药物结合物。钴胺素通过可切割的连接剂间接共价结合到抗肿瘤药物上，还可以通过一个或多个可选的间隔物。钴胺素通过其核糖环的5'-OH与第一间隔物或可切割连接剂共价结合。药物通过其现有或添加的功能基团与可切割连接剂的第二间隔物结合。在给药后，结合物与转钴胺素（其任何同工异构体）形成复合物。然后，该复合物结合到细胞膜上的受体并被细胞摄取。一旦进入细胞，细胞内酶将切割结合物，从而释放药物。根据结合物的结构，特定类别或类型的细胞内酶影响切割。由于生长细胞对钴胺素的需求量较高，肿瘤细胞通常摄取结合物的比例高于正常非生长细胞。本发明的结合物与相应的游离药物相比，具有较低的全身毒性和增强的疗效。