他莫昔芬 N-氧化物 | 75504-34-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 中文名称: 他莫昔芬 N-氧化物
• 中文别名: 他莫昔芬N-氧化物；甲基3-(4-溴苯基)丙酸酯
• 英文名称: Tamoxifen N-oxide
• 英文别名: [3H]-Tamoxifen N-oxide；[14C]-Tamoxifen N-oxide；2-[4-[(Z)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]-N,N-dimethylethanamine oxide
• CAS: 75504-34-6
• 化学式: C₂₆H₂₉NO₂
• 分子量: 387.522
• InChiKey: YAASNACECBQAFW-QPLCGJKRSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMF：20mg/mL；二甲基亚砜：2mg/mL；乙醇：20mg/mL；乙醇:PBS (pH 7.2)(1:2): 0.3 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.6
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  27.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

他莫昔芬N-氧化物已知的人体代谢物包括α-羟基-他莫昔芬N-氧化物。

Tamoxifen N-oxide has known human metabolites that include alpha-hydroxy-tamoxifen N-oxide.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

制备方法与用途

tamoxifen N-氧化物是一种他莫昔芬（HY-13757A）的代谢产物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  他莫昔芬 N-氧化物 以 甲醇 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 N,N-dimethylhydroxylamine 、 (Z)-4-(1,2-diphenyl-1-butenyl)phenol vinyl ether
  参考文献：
  名称：

  他莫昔芬刺激钙进入人体血小板。

  摘要：

  用于治疗和预防乳腺癌的抗雌激素药物他莫昔芬可导致血栓形成。我们发现他莫昔芬能迅速增加来自男性和女性供体的人血小板中的细胞内游离钙 [Ca2+]i。因此，10 microM 他莫昔芬使 [Ca2+] i 高于静息水平 197 +/- 19%。他莫昔芬与凝血酶、ADP 和加压素协同作用以增加 [Ca2+]i。抗雌激素 ICI 182780 没有减弱他莫昔芬增加 [Ca2+]i 的作用；然而，磷脂酶 C 抑制剂 U-73122 阻止了这种作用。他莫昔芬的主要代谢物 4-羟基他莫昔芬也增加了 [Ca2+]i，但其他他莫昔芬代谢物和合成衍生物没有增加。三苯乙烯的三种羟基化衍生物（对应于他莫昔芬的疏水核心）是他莫昔芬（Ca 激动剂）和己烯雌酚（Ca 拮抗剂）之间的过渡结构，使 [Ca2+]i 略微增加（6% 至 24%）并部分抑制凝血酶诱导的 [Ca2+] Ca2+]i 升高（68% 至 79%）。因此，二甲氨基乙基部分导致他莫昔芬成为

  DOI：

  10.1097/fjc.0b013e31811ec748
• 作为产物：
  描述：

  他莫昔芬 在 双氧水 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 3.0h， 以43%的产率得到他莫昔芬 N-氧化物
  参考文献：
  名称：

  他莫昔芬刺激钙进入人体血小板。

  摘要：

  用于治疗和预防乳腺癌的抗雌激素药物他莫昔芬可导致血栓形成。我们发现他莫昔芬能迅速增加来自男性和女性供体的人血小板中的细胞内游离钙 [Ca2+]i。因此，10 microM 他莫昔芬使 [Ca2+] i 高于静息水平 197 +/- 19%。他莫昔芬与凝血酶、ADP 和加压素协同作用以增加 [Ca2+]i。抗雌激素 ICI 182780 没有减弱他莫昔芬增加 [Ca2+]i 的作用；然而，磷脂酶 C 抑制剂 U-73122 阻止了这种作用。他莫昔芬的主要代谢物 4-羟基他莫昔芬也增加了 [Ca2+]i，但其他他莫昔芬代谢物和合成衍生物没有增加。三苯乙烯的三种羟基化衍生物（对应于他莫昔芬的疏水核心）是他莫昔芬（Ca 激动剂）和己烯雌酚（Ca 拮抗剂）之间的过渡结构，使 [Ca2+]i 略微增加（6% 至 24%）并部分抑制凝血酶诱导的 [Ca2+] Ca2+]i 升高（68% 至 79%）。因此，二甲氨基乙基部分导致他莫昔芬成为

  DOI：

  10.1097/fjc.0b013e31811ec748

文献信息

• Endoxifen and Other Metabolites of Tamoxifen Inhibit Human Hydroxysteroid Sulfotransferase 2A1 (hSULT2A1)
  作者：Edwin J. Squirewell、Xiaoyan Qin、Michael W. Duffel

  DOI：10.1124/dmd.114.059709

  日期：2014.11

  alternate substrates for the enzyme. We found that 4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen (endoxifen) is a potent inhibitor of hSULT2A1-catalyzed sulfation of PREG and DHEA, with Ki values of 3.5 and 2.8 μM, respectively. In the hSULT2A1-catalyzed sulfation of PREG, 4-hydroxytamoxifen (4-OHTAM) and N-desmethyltamoxifen (N-desTAM) exhibited Ki values of 12.7 and 9.8 μM, respectively, whereas corresponding Ki values

  尽管他莫昔芬是治疗和预防雌激素依赖性乳腺癌的成功药物，但其使用因子宫内膜癌的低发病率而受到限制。人羟基类固醇磺基转移酶 2A1 (hSULT2A1) 催化他莫昔芬的 α-磺氧基代谢物的形成，该代谢物对 DNA 具有反应性，这与其致癌性有关。此外，hSULT2A1 在类固醇激素（如脱氢表雄酮 (DHEA) 和孕烯醇酮 (PREG)）的代谢中发挥作用。 hSULT2A1 在类固醇激素代谢和产生他莫昔芬反应性代谢物中的这些作用使我们检查了它与他莫昔芬及其几种主要代谢物的相互作用。我们假设他莫昔芬的代谢物可以通过直接抑制或作为酶的替代底物来调节 hSULT2A1 的催化活性。我们发现 4-羟基-N-去甲基他莫昔芬 (endoxifen) 是 hSULT2A1 催化的 PREG 和 DHEA 硫酸化的有效抑制剂，Ki 值分别为 3.5 和 2.8 μM。在 hSULT2A1 催化的 PREG 硫酸化中，4-羟基他莫昔芬
• Human Flavin-Containing Monooxygenase 3 on Graphene Oxide for Drug Metabolism Screening
  作者：Silvia Castrignanò、Gianfranco Gilardi、Sheila J. Sadeghi

  DOI：10.1021/ac504535y

  日期：2015.3.3

  Human flavin-containing monooxygenase 3 (hFMO3), a membrane-bound hepatic protein, belonging to the second most important class of phase-1 drug-metabolizing enzymes, was immobilized in its active form on graphene oxide (GO) for enhanced electrochemical response. To improve protein stabilization and to ensure the electrocatalytic activity of the immobilized enzyme, didodecyldimethylammonium bromide (DDAB) was used to mimic lipid layers of biological membranes and acted as an interface between GO nanomaterial and the hFMO3 biocomponent. Grazing angle attenuated total reflectance Fourier transform infrared (GATR-FT-IR) experiments confirmed the preservation of the protein secondary structure and fold. Electrochemical characterization of the immobilized enzyme with GO and DDAB on glassy carbon electrodes was carried out by cyclic voltammetry, where several parameters including redox potential, electron transfer rate, and surface coverage were determined. This system’s biotechnological application in drug screening was successfully demonstrated by the N-oxidation of two therapeutic drugs, benzydamine (nonsteroidal anti-inflammatory) and tamoxifen (antiestrogenic widely used in breast cancer therapy and chemoprevention), by the immobilized enzyme.

  人黄素单加氧酶 3 (hFMO3) 是一种膜结合肝蛋白，属于第二重要的 1 相药物代谢酶类，以其活性形式固定在氧化石墨烯 (GO) 上，以增强电化学响应。为了提高蛋白质稳定性并确保固定化酶的电催化活性，使用双十二烷基二甲基溴化铵 (DDAB) 来模拟生物膜的脂质层，并充当 GO 纳米材料和 hFMO3 生物组分之间的界面。掠射角衰减全反射傅里叶变换红外（GATR-FT-IR）实验证实了蛋白质二级结构和折叠的保存。通过循环伏安法对玻碳电极上的 GO 和 DDAB 固定化酶进行电化学表征，确定了氧化还原电位、电子转移速率和表面覆盖度等多个参数。该系统在药物筛选中的生物技术应用通过固定化酶对两种治疗药物苯扎明（非甾体类抗炎药）和他莫昔芬（广泛用于乳腺癌治疗和化学预防的抗雌激素）的 N 氧化而得到成功证明。
• Method for identifying active and/or inactive metobolites; and novel active metabolites
  申请人：Kiadis B.V.

  公开号：EP1505395A1

  公开（公告）日：2005-02-09

  The present invention relates to a method for determining whether or not a metabolite of a particular lead compound is an active or an inactive compound. Particularly, this method allows an early screening on whether or not a lead compound itself or an active metabolite thereof is a suitable candidate to go through the time- and money consuming route to try and obtain a valuable and marketable pharmaceutical composition. In a second, aspect, the present invention relates to active metabolites found by carrying out the method of the invention.

  本发明涉及一种确定特定先导化合物的代谢物是活性化合物还是非活性化合物的方法。特别是，这种方法可以及早筛选出先导化合物本身或其活性代谢物是否适合通过耗时耗钱的途径来尝试获得有价值和可销售的药物组合物。第二方面，本发明涉及通过实施本发明方法发现的活性代谢物。
• WO2007/98090
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Potential Beneficial Metabolic Interactions Between Tamoxifen and Isoflavones via Cytochrome P450-mediated Pathways in Female Rat Liver Microsomes
  作者：Jun Chen、Steven C. Halls、Joshua F. Alfaro、Zhaohui Zhou、Ming Hu

  DOI：10.1023/b:pham.0000048202.92930.61

  日期：2004.11

  Purpose. This study aims to evaluate a cytochrome P450-based tamoxifen-isoflavone interaction and to determine the mechanisms responsible for inhibitory effects of isoflavones (e.g., genistein) on the formation of alpha-hydroxytamoxifen.Methods. Metabolism studies were performed in vitro using female rat liver microsomes. The effects of genistein and an isoflavone mixture on tamoxifen metabolism and the inhibition mechanism were determined using standard kinetic analysis, preincubation, and selective chemical inhibitors of P450.Results. Metabolism of tamoxifen was saturable with K-m values of 4.9+/-0.6, 14.6+/-2.2, 25+/-5.9 muM and V-max values of 34.7+/-1.4, 297.5+/-19.2, 1867+/-231 pmol min(-1) mg(-1) for alpha-hydroxylation, N-desmethylation, and N-oxidation, respectively. Genistein (25 muM) inhibited alpha-hydroxylation at 2.5 muM tamoxifen by 64% (p<0.001) but did not affect the 4-hydroxylation, N-desmethylation, and N-oxidation. A combination of three (genistein, daidzein, and glycitein) to five isoflavones (plus biochanin A and formononetin) inhibited tamoxifen alpha-hydroxylation to a greater extent but did not decrease the formation of identified metabolites. The inhibition on alpha-hydroxylation by genistein was mixed-typed with a K-i, value of 10.6 mu M. Studies using selective chemical inhibitors showed that tamoxifen alpha-hydroxylation was mainly mediated by rat CYP1A2 and CYP3A1/2 and that genistein 3'-hydroxylation was mainly mediated by rat CYP1A2, CYP2C6 and CYP2D1.Conclusions. Genistein and its isoflavone analogs have the potential to decrease side effects of tamoxifen through metabolic interactions that inhibit the formation of alpha-hydroxytamoxifen via inhibition of CYP1A2.