他达那非 | 171596-29-5

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 治疗男性勃起功能障碍药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 他达那非
• 中文别名: 他地那非；西力士；(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1",2"-；他达拉非
• 英文名称: (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione
• 英文别名: Tadalafil；cialis；(6R,12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-methyl-2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione；(6R-trans)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methylpyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione；(6R,12aR)-6-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2-methyl-2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione；(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-(methylenedioxy)phenyl)pyrazino[1,2:1,6]-pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione；(6R,12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methylpyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione；Adcirca；(2R,8R)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-methyl-3,6,17-triazatetracyclo[8.7.0.03,8.011,16]heptadeca-1(10),11,13,15-tetraene-4,7-dione
• CAS: 171596-29-5
• 化学式: C₂₂H₁₉N₃O₄
• mdl: MFCD07771966
• 分子量: 389.411
• InChiKey: WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N

物化性质

• 熔点：
  298-300°C
• 比旋光度：
  D20 +71.0°
• 沸点：
  679.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.51±0.1 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  2℃
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为20mg/mL，澄清
• 物理描述：
  Solid
• 蒸汽压力：
  2.2X10-14 mm Hg at 25 °C /Estimated/
• 解离常数：
  pKa = 0.85 /Estimated/
• 碰撞截面：
  189.4 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.272
• 拓扑面积：
  74.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

他达拉非通过CYP3A4在肝脏中代谢成儿茶酚代谢物。这个儿茶酚代谢物随后经历甲基化和葡萄糖醛酸化，甲基-葡萄糖醛酸代谢物成为循环中的主要代谢物。已知的代谢物中没有被认为是活性的。

Tadalafil undergoes hepatic metabolism via CYP3A4 to a catechol metabolite. This catechol metabolite undergoes subsequent methylation and glucuronidation with the methyl-glucuronide metabolite becoming the primary metabolite in circulation. None of the known metabolites are considered to be active.

来源:DrugBank

代谢

生物转化：肝脏代谢，主要由CYP3A4完成。他达拉非主要通过CYP3A4代谢为儿茶酚代谢物。儿茶酚代谢物经过广泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分别形成甲基儿茶酚和甲基儿茶酚葡萄糖醛酸苷结合物。主要的循环代谢物是甲基儿茶酚葡萄糖醛酸苷。甲基儿茶酚的浓度不到葡萄糖醛酸浓度的10%。体外数据表明，在观察到的代谢物浓度下，代谢物预计不会具有药理活性。

Biotransformation: Hepatic metabolism, mainly by CYP3A4. Tadalafil is predominantly metabolized by CYP3A4 to a catechol metabolite. The catechol metabolite undergoes extensive methylation and glucuronidation to form the methylcatechol and methylcatechol glucuronide conjugate, respectively. The major circulating metabolite is the methylcatechol glucuronide. Methylcatechol concentrations are less than 10% of glucuronide concentrations. In vitro data suggests that metabolites are not expected to be pharmacologically active at observed metabolite concentrations.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

尽管使用相当广泛，他达拉非只与罕见的血清转氨酶升高和临床上明显的肝脏损伤报告有关。在一例个案报告中，他达拉非与在开始用药几天内发生的胆汁淤积性肝炎有关。没有出现免疫过敏特征和自身抗体。这种损伤是自限性的，没有残留的胆管损伤证据。相关的PDE5抑制剂，西地那非，也曾经与罕见的急性胆汁淤积性肝损伤和黄疸的案例有关。

Despite fairly extensive use, tadalafil has been linked to only rare reports of serum aminotransferase elevations and clinically apparent liver injury. In a single case report, tadalafil was linked to cholestatic hepatitis arising within a few days of starting the medication. Immunoallergic features and autoantibodies were not present. The injury was self-limiting without residual evidence of bile duct injury. The related PDE5 inhibitor, sildenafil, has also been associated with rare cases of acute cholestatic liver injury with jaundice.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

他达拉非

Compound:tadalafil

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：模糊的 DILI 关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

他达拉非在健康成人中的达峰时间（tmax）为0.5-6小时，中位数为2小时。在患有肺动脉高压（PAH）的成人中，达峰时间报告为2-8小时，中位数为4小时。他达拉非与食物同服时，似乎对吸收没有显著影响。

Tadalafil has a tmax of 0.5-6h with a median of 2h in healthy adults. The tmax in adults with PAH is reported as 2-8h with a median of 4h. There does not appear to be a significant effect on absorption when tadalafil is taken with food.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

他达拉非主要通过肝脏代谢消除。这些代谢物主要随粪便排出（61%），较少部分随尿液排出（36%）。

Tadalafil is primarily eliminated via hepatic metabolism. These metabolites are mainly excreted in the feces (61%) and to a lesser extent in the urine (36%)

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

他达拉非在健康成人中的平均表观分布容积为63升。在患有肺动脉高压的成人中，平均表观分布容积报告为77升。

Tadalafil has a mean apparent volume of distribution of 63L in healthy adults. The mean apparent volume of distribution is reported as 77L in adults with PAH.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

他达拉非的平均表观口服清除率在健康成人中为2.5-3.4升/小时。在PAH（肺动脉高压）成人中的平均表观口服清除率为3.5升/小时。

The mean apparent oral clearance of tadalafil is 2.5-3.4L/h in healthy adults. The mean apparent oral clearance in adults with PAH is reported as 3.5L/h

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

Tmax：30分钟到6小时（中位数2小时）。绝对生物利用度尚未确定；食物不影响吸收的速度和程度。

Tmax: 30 minutes to 6 hours (median 2 hours). Absolute bioavailability has not been determined; rate and extent of absorption are not influenced by food.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  F,Xn
• 安全说明：
  S16,S36/37
• 危险类别码：
  R11,R20/21/22,R36
• WGK Germany：
  2,3
• 海关编码：
  2934990002
• 危险品运输编号：
  UN 1648 3 / PGII
• 储存条件：
  Hygroscopic, stored at -20°C in a freezer under an inert atmosphere.

制备方法与用途

概述

他达那非（他达拉非、Tadalafil）的分子式为C₂₂H₁₉N₃O₄，分子量为389.4。自2003年起广泛用于治疗男性勃起功能障碍（ED），商品名为Cialis（希爱力）。2008年美国礼来公司将他达那非用于肺动脉高压（PAH）治疗的商业拓展权出售给联合治疗公司。2009年6月，FDA批准他达那非在美国用于治疗PAH患者，商品名Adcirca。

作为治疗ED的药物，他达拉非在2003年问世。给药后30分钟起效，最佳疗效出现在服用后2小时，并能持续36小时。其疗效不受食物影响。推荐初始剂量为10毫克或20毫克，根据患者的反应及不良反应进行调整。市场前期研究表明，分别口服10毫克和20毫克他达那非12周后的有效率分别为67%和81%，许多研究显示该药物治疗ED效果良好。

适应症

他达拉非用于治疗男性勃起功能障碍（ED）及肺动脉高压（PAH）。

作用机制

勃起障碍：

性刺激下，阴茎神经末梢和血管内皮细胞中的一氧化氮合成酶（NOS）催化底物左旋精氨酸生成一氧化氮（NO）。NO激活鸟苷酸环化酶，后者使三磷酸鸟苷转化为环磷酸鸟苷（cGMP），从而激活cGMP依赖性蛋白激酶。这导致平滑肌细胞内钙离子浓度下降，使阴茎海绵体平滑肌松弛而发生勃起。

5型磷酸二酯酶（PDE5）降解cGMP成为无生理活性的产物，使阴茎转入疲软状态。他达那非通过抑制PDE5降解，导致cGMP积聚，进一步引起阴茎海绵体平滑肌松弛，从而实现勃起。

注意事项：

硝酸酯类药物是NO供体，与他达拉非合用后会显著增加cGMP水平而导致严重的低血压。因此，临床两者禁忌合并使用。

药物相互作用

CY3PA4诱导剂 会降低他达那非生物利用度；利福平、西咪替丁、红霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、HIV蛋白酶抑制剂等 与他达那非合用时可能提高其血药浓度，应注意调整剂量。迄今未见本品人体药动学参数受饮食和酒精影响的报道。

制备

以D-色氨酸为原料，先进行甲酯化反应，生成的D-色氨酸甲酯盐酸盐在异丙醇中与胡椒醛发生Pictet-spengler反应，得到顺式四氢咔啉化合物。随后依次与氯乙酰氯和甲胺反应，总收率为56%。经过筛选后，冰醋酸作为重结晶溶剂进一步纯化。

具体反应方程式如下：

治疗男性勃起功能障碍

西力士即为他达拉非，是由美国礼来制药公司研发的一种口服治疗ED药物。它属于第二代磷酸二酯酶5抑制剂，研究报告显示，与西地那非相比，西力士起效非常迅速（约15～20分钟），效果持久，可达36小时。其半衰期为17.5小时。

在一项涉及348例轻至重度ED男性参与的研究中，随机给药他达拉非20毫克或安慰剂后发现，在服药24和36小时后的性交成功率均显著提高。多数男性在36小时内成功进行了两次性交。Tadalafil组中5%以上男性发生头痛和消化不良。

【不良反应】无严重不良反应，未见颜面潮红、视觉异常等不良反应。偶见头痛、消化不良。

【注意事项】

• 正服硝酸酯类药物、心绞痛、心脏病患者。
• 未得到控制的高血压或低血压患者。
• 近6个月内发生过卒中的患者禁用。

用途：磷酸二酯酶5抑制剂，用于治疗男性ED。第二代磷酸二酯酶5抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  他达那非 在 劳森试剂 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 72.0h， 以25%的产率得到(6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-methyl-2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6] pyrido[3,4-b]indole-1,4-dithione
  参考文献：
  名称：

  Indole derivatives as pde5-inhibitors

  摘要：

  通用结构式化合物及其盐和溶剂合物的用途，作为治疗剂。

  公开号：

  US20030229080A1
• 作为产物：
  描述：

  胡椒醛 在 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 3.25h， 生成 他达那非
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR OBTAINING COMPOUNDS DERIVED FROM TETRAHYDRO-beta-CARBOLINE

  摘要：

  该发明涉及一种从四氢-β-咔啉衍生的化合物获得过程，具体包括从合成中得到的他达拉非和中间产物，其中包括对间茴香醛和D-色氨酸烷基酯作为盐之间的反应，无其他成分参与，然后进行卤乙酰化和最终与甲胺进行环化反应。

  公开号：

  US20130324730A1

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
  申请人：Rewcastle Gordon William

  公开号：US20110009405A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  Provided herein are pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles of Formula I, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for cancer therapy, either alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本文提供了式I的嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为抗癌治疗药物或药剂的用途，可以单独使用，也可以与放疗和/或其他抗癌药物联合使用。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。
• SUBSTITUTED INDOLES
  申请人：Gant Thomas G.

  公开号：US20090191183A1

  公开（公告）日：2009-07-30

  Disclosed herein are substituted indole cysteinyl leukotriene receptor modulators of Formula I, process of preparation thereof, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.

  本文揭示了Formula I的替代吲哚半胱氨酸白三烯受体调节剂，其制备方法，药物组合物以及使用方法。