伊马替尼 | 152459-95-5

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 替尼类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 伊马替尼
• 中文别名: 伊马替尼甲磺酸盐；甲磺酸伊马替尼；4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺；伊马替尼中间体；伊玛替尼；伊马替尼碱
• 英文名称: imatinib
• 英文别名: gleevec；4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)benzamide；N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-phenyl]-4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-benzamide；STI-571；4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]benzamide；[4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)]-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]benzamide；imitinib；Gleevac；ST-1571；glivec；NSC 759854；IKT-001；4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl]benzamide
• CAS: 152459-95-5
• 化学式: C₂₉H₃₁N₇O
• mdl: MFCD05662257
• 分子量: 493.611
• InChiKey: KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  208-210°C (dec.)
• 密度：
  1?+-.0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（略微加热）、甲醇（略微加热）
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  214.6 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  86.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

CYP3A4是负责伊马替尼代谢的主要酶。其他细胞色素P450酶，如CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19，在其代谢中起次要作用。人类循环中的主要活性代谢物是N-去甲基化的哌嗪衍生物，主要由CYP3A4形成。它在体外显示出与母药伊马替尼相似的效力。

CYP3A4 is the major enzyme responsible for the metabolism of imatinib. Other cytochrome P450 enzymes, such as CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, and CYP2C19, play a minor role in its metabolism. The main circulating active metabolite in humans is the N-demethylated piperazine derivative, formed predominantly by CYP3A4. It shows in vitro potency similar to the parent imatinib.

来源:DrugBank

代谢

伊马替尼已知的人类代谢物包括N-去甲基伊马替尼。

Imatinib has known human metabolites that include N-desmethylimatinib.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

伊马替尼治疗与三种形式的急性肝损伤相关：治疗期间血清酶短暂且通常无症状的升高、临床上明显的急性肝炎以及潜在慢性乙型肝炎的再激活。 在伊马替尼治疗期间，血清转氨酶水平升高很常见，但在治疗6个月或更长时间的患者中，ALT水平高于正常上限5倍的情况仅发生在2%至4%的患者中。此外，血清胆红素也可能轻微升高。这些异常通常轻微、无症状，并在继续治疗的情况下得到解决。然而，如果水平显著升高（ALT或AST持续>5倍ULN或胆红素>3倍ULN），可能需要调整剂量或暂时停药并在较低剂量重新开始治疗，这也是推荐的。 此外，伊马替尼还与临床上明显的急性肝损伤并伴有黄疸的罕见病例有关。发病时间从开始治疗后的6天到数年不等，通常潜伏期为2到6个月（案例1和2）。血清酶升高的模式通常是肝细胞型，尽管也报告了胆汁淤积性和混合型肝炎。损伤可能是严重的，已经报道了急性肝衰竭和死亡的情况，以及导致后肝硬化的大肝炎。免疫过敏特征（皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多）并不常见，但一些患者在长期伊马替尼治疗中发展出低水平的自身抗体和慢性肝炎的实例。更重要的是，已经描述了许多对泼尼松治疗有明显临床反应的实例。重新暴露于药物时损伤复发很常见，但同时使用泼尼松治疗可能会减轻或预防肝损伤的复发，有时甚至允许在伊马替尼治疗期间出现明显的肝损伤后继续长期治疗。 最后，在伊马替尼治疗期间，有几种在患有非活动性乙型肝炎或HBsAg携带状态的患者中慢性乙型肝炎再激活的实例（案例3）。临床表现通常为类似急性肝炎的综合征，血清ALT显著升高，碱性磷酸酶水平变化最小。通常，在再激活的早期，血清中乙型肝炎病毒（HBV）DNA水平升高，随着恢复迅速降至治疗前水平。患者也可能对乙型肝炎核心抗原的IgM抗体（IgM anti-HBc）检测呈阳性。由于伊马替尼导致的乙型肝炎再激活可能是严重的，已经报道了致命的实例。 可能性评分：B（可能是临床上明显肝损伤以及乙型肝炎再激活的原因）。

Imatinib therapy is associated with three forms of acute liver injury: transient and usually asymptomatic elevations in serum enzymes during treatment, clinically apparent acute hepatitis, and reactivation of an underlying chronic hepatitis B. Elevations in serum aminotransferase levels are common during imatinib therapy, but ALT levels above 5 times the upper limit of the normal range occur in only 2% to 4% of patients treated for 6 months or more. In addition, mild elevations in serum bilirubin can occur. These abnormalities are usually mild, asymptomatic, and resolve despite continuing therapy. Nevertheless, dose adjustment or temporary discontinuation and restarting at a lower dose may be needed and is recommended if levels are markedly elevated (ALT or AST persistently >5 times ULN or bilirubin >3 times ULN). In addition, imatinib has been linked to rare instances of clinically apparent acute liver injury with jaundice. The time to onset has varied from 6 days to as long as several years after starting treatment, the usual latency being 2 to 6 months (Cases 1 and 2). The pattern of serum enzyme elevations is typically hepatocellular, although cholestatic and mixed forms of hepatitis have also been reported. The injury can be severe and instances of acute liver failure and death have been reported as well as severe hepatitis resulting in a posthepatitic cirrhosis. Immunoallergic features (rash, fever and eosinophilia) are not common, but some patients develop low levels of autoantibodies and instances of chronic hepatitis on long term imatinib have been reported. More importantly, many instances of an apparent clinical response to prednisone therapy have been described. Recurrence of injury is common with reexposure, but concurrent prednisone therapy may blunt or prevent the recurrence of liver injury and, in some instances, has allowed for continued, long term therapy despite a previous bout of clinically apparent liver injury on imatinib. Finally, there have been several instances of reactivation of chronic hepatitis B during imatinib therapy in patients with inactive hepatitis B or the HBsAg carrier state (Case 3). The clinical presentation is generally with an acute hepatitis like syndrome with marked elevations in serum ALT and minimal changes in alkaline phosphatase levels. Typically, hepatitis B virus (HBV) DNA is present in serum in increasing levels early in the course of reactivation which rapidly falls to pretreatment levels with recovery. Patients may also test positive for IgM antibody to hepatitis B core antigen (IgM anti-HBc). Reactivation of hepatitis B due to imatinib can be severe and fatal instances have been reported. Likelihood score: B (likely cause of clinically apparent liver injury as well as reactivation of hepatitis B).

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：伊马替尼

Compound:imatinib

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

伊马替尼口服给药后吸收良好，Cmax在给药后2-4小时内达到。平均绝对生物利用度为98%。伊马替尼的平均AUC随着剂量的增加而呈比例增加，剂量范围为25毫克至1,000毫克。重复给药时伊马替尼的药代动力学没有显著变化，当格列卫每天一次给药时，稳态下的积累为1.5至2.5倍。

Imatinib is well absorbed after oral administration with Cmax achieved within 2-4 hours post-dose. Mean absolute bioavailability is 98%. Mean imatinib AUC increases proportionally with increasing doses ranging from 25 mg to 1,000 mg. There is no significant change in the pharmacokinetics of imatinib on repeated dosing, and accumulation is 1.5- to 2.5-fold at a steady state when Gleevec is dosed once daily.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

伊马替尼的消除主要发生在粪便中，大部分以代谢物的形式。根据口服14C标记的伊马替尼剂量后化合物的回收情况，大约81%的剂量在7天内被消除，其中粪便占68%的剂量，尿液占13%的剂量。未改变的伊马替尼占剂量的25%（尿液占5%，粪便占20%），其余为代谢物。

Imatinib elimination is predominately in the feces, mostly as metabolites. Based on the recovery of compound(s) after an oral 14C-labeled dose of imatinib, approximately 81% of the dose was eliminated within 7 days, in feces (68% of dose) and urine (13% of dose). Unchanged imatinib accounted for 25% of the dose (5% urine, 20% feces), the remainder being metabolites.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

成人大肠癌患者的群体药代动力学估计伊马替尼的稳态分布体积为295.0 ± 62.5 L。在340 mg/m²的剂量下，儿童患者的伊马替尼分布体积计算为167 ± 84 L。

Population pharmacokinetics in adult CML patients estimated the steady-state volume of distribution of imatinib to be 295.0 ± 62.5 L.At a dose of 340 mg/m², the volume of distribution of imatinib in pediatric patients was calculated to be 167 ± 84 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

通常，一个50岁、体重50公斤的患者服用伊马替尼的清除率预计为8升/小时，而一个50岁、体重100公斤的患者的清除率将增加到14升/小时。清除率在患者间的变异性为40%，这并不需要根据体重和/或年龄进行初步剂量调整，但表明需要密切监测治疗相关毒性。

Typically, clearance of imatinib in a 50-year-old patient weighing 50 kg is expected to be 8 L/h, while for a 50-year-old patient weighing 100 kg the clearance will increase to 14 L/h. The inter-patient variability of 40% in clearance does not warrant initial dose adjustment based on body weight and/or age but indicates the need for close monitoring for treatment-related toxicities.

来源:DrugBank

安全信息

• 安全说明：
  S23,S24/25,S28,S36/37,S45,S53,S61
• 海关编码：
  2933990090
• 危险品运输编号：
  UN 1662 6.1/PG 2
• WGK Germany：
  3
• 危险类别：
  6.1
• 危险品标志：
  T,N
• 危险类别码：
  R23/24/25,R48/23/24,R40,R51/53
• 包装等级：
  II
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338,P310
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  Refrigerator

制备方法与用途

产品描述

伊马替尼（Imatinib）是一种用于治疗费城染色体（Ber-Abl）阳性的慢性骨髓性白血病(简称CML)成人患者的急变期、加速期和干扰素治疗失败后的慢性期的口服药物。CML是由骨髓中干细胞的DNA异常引起的造血干细胞疾病，这种异常会产生异常蛋白质，干扰骨髓中白细胞正常生成过程，最终导致白细胞数量急剧增加。CML分为慢性期、加速期和危象期三个阶段，危象期患者的平均存活时间只有2-3个月。

此外，伊马替尼对胃肠道间质瘤治疗也有效，有效率在50%左右。

欧洲、美国等国批准适应证

诺华公司的伊马替尼（Glivec）最初获得瑞士批准，可作为一线药物用于早期成人慢性粒细胞白血病的治疗，并且也可以用于各类型慢性粒细胞白血病儿童患者。瑞士是第一个批准新增该药上述两项适应证的国家。

2006年7月28日，欧盟医药产品评估局（EMEA）推荐诺华的伊马替尼（格列卫）用于治疗两种新适应证——隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）。这两项适应证的批准需进一步确认。最新研究表明，伊马替尼可诱导自噬，在慢性粒细胞白血病中通过下调hERG1 K(+)通道具有恢复其抗白血病效果的潜力。

生物活性与靶点

Imatinib（STI571, CGP057148B, ST-1571）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制v-Abl、c-Kit和PDGFR。体外研究表明，其IC50分别为0.6 μM、0.1 μM和0.1 μM。

体内研究

Imatinib作用于三种从新鲜人类小细胞肺癌衍生的移植瘤，具有不同的抗肿瘤效果：抑制SCLC6, SCLC61和SCLC108肿瘤生长分别达80%、40%和78%，而对SCLC74生长没有明显抑制效果。此外，Imatinib处理高脂肪饲喂的ApoE(-/-)小鼠，显著降低高脂肪诱导的脂质染色区。

化学性质与用途

其甲磺酸盐为白色或微黄色结晶性粉末，易溶于水。主要用于治疗费城染色体（Ber-Abl）阳性的慢性骨髓性白血病成人患者的急变期、加速期和干扰素治疗失败后的慢性期的口服药物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  伊马替尼 在 磷酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)benzamide monophosphate salt
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL SALTS OF IMATINIB
  [FR] NOUVEAUX SELS D'IMATINIB

  摘要：

  本发明揭示了公式（II）的伊马替尼的药用可接受盐，其中S代表从草酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、赖氨酸、赖氨酸HCl、精氨酸等氨基酸中选择的酸，与伊马替尼形成盐。

  公开号：

  WO2012090221A1
• 作为产物：
  描述：

  3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯 在 叠氮磷酸二苯酯 、 水 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 108.17h， 生成 伊马替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] SYNTHESIS OF 6-METHYL-N1-(4-(PYRIDIN-3-YL)PYRIMIDIN-2-YL)BENZENE-1,3-DIAMINE
  [FR] SYNTHÈSE DE 6-MÉTHYL-N1-(4-(PYRIDIN-3-YL)PYRIMIDIN-2-YL)BENZÈNE-1,3-DIAMINE

  摘要：

  用于合成酪氨酸激酶抑制剂 Formula (II) 尼洛替尼和 Formula (IV) 伊马替尼的过程和有用中间体。描述了关键中间体、其合成方法以及它们在分散合成中的使用，利用库尔修斯重排法制备尼洛替尼和伊马替尼。

  公开号：

  WO2021074138A1

文献信息

• [EN] BENZAMIDE OR BENZAMINE COMPOUNDS USEFUL AS ANTICANCER AGENTS FOR THE TREATMENT OF HUMAN CANCERS<br/>[FR] COMPOSÉS BENZAMIDE OU BENZAMINE À UTILISER EN TANT QU'ANTICANCÉREUX POUR LE TRAITEMENT DE CANCERS HUMAINS
  申请人：UNIV TEXAS

  公开号：WO2017007634A1

  公开（公告）日：2017-01-12

  The described invention provides small molecule anti-cancer compounds for treating tumors that respond to cholesterol biosynthesis inhibition. The compounds selectively inhibit the cholesterol biosynthetic pathway in tumor-derived cancer cells, but do not affect normally dividing cells.

  所描述的发明提供了用于治疗对胆固醇生物合成抑制作出反应的肿瘤的小分子抗癌化合物。这些化合物选择性地抑制肿瘤来源的癌细胞中的胆固醇生物合成途径，但不影响正常分裂的细胞。
• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。