4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸 | 641569-94-0

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸
• 中文别名: 尼罗替尼中间体1；4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯甲酸
• 英文名称: 4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]benzoic acid
• 英文别名: 4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}benzoic acid；4-methyl-3-[[4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinyl]amino]benzoic acid；4‐methyl‐3‐((4‐(pyridin‐3‐yl)pyrimidin‐2‐yl)amino)benzoic acid；4-Methyl-3-((4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)benzoic acid；4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzoic acid
• CAS: 641569-94-0
• 化学式: C₁₇H₁₄N₄O₂
• 分子量: 306.324
• InChiKey: LDLZPHLSVKGFSC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >257oC (dec.)
• 沸点：
  587.9±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.336
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.06
• 拓扑面积：
  88
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

化学性质

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸为黄白色的固体状，在甲醇和二甲基亚砜中有一定的溶解度。

用途

该化合物在抗肿瘤药物分子尼罗替尼的合成中扮演着重要的角色。尽管其结构中含有多个碱性的氮杂环片段，但其羧基仍然可以在二氯亚砜的作用下转化为酰氯，并进一步转化为酯基。

合成方法

将0.24 g（10 mmol，8当量）LiOH溶解在3:1甲醇和水混合物（12 ml）中。向该反应混合物加入0.4 g（1.25 mmol）的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸甲酯，在室温下搅拌8小时。随后，用1 N HCl将反应液酸化至pH=1，减压浓缩溶剂并经硅胶柱层析纯化后得到目标产物4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸 在 氯化亚砜 、 sodium hydroxide 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 为溶剂， 反应 8.75h， 生成 尼罗替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR 3-(4-METHYL-1H-IMIDAZOL-1-YL)-5-(TRIFLUOROMETHYL) ANILINE
  [FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR 3-(4-MÉTHYL-1H-IMIDAZOL-1-YL)-5-(TRIFLUOROMÉTHYL) ANILINE

  摘要：

  本发明涉及一种改进的制备3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺（化学式I）的方法。

  公开号：

  WO2019130254A1
• 作为产物：
  描述：

  4-甲基-3-硝基苯甲酸 在 盐酸 、 乙醇 、 palladium 10% on activated carbon 、 水 、 甲酸铵 、 对甲基苯甲酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 水 、 甲苯 、 仲丁醇 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸
  参考文献：
  名称：

  一种制备N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法

  摘要：

  本发明公开了一种制备N‑(5‑羧基‑2‑甲基苯基)‑4‑(3‑吡啶)‑2‑嘧啶胺的方法，具体包括一下步骤：步骤1，该合成路线以3‑硝基‑4‑甲基苯甲酸为起始原料经乙酯化反应生成化合物2；步骤2，化合物2的硝基经钯碳氢化还原反应生成化合物3；步骤3，化合物3与腈胺水溶液反应，再经盐基互换得到化合物4；步骤4，化合物4与化合物6环合得到化合物7；步骤5，化合物7在碱性的作用下水解生成化合物8即N‑(5‑羧基‑2‑甲基苯基)‑4‑(3‑吡啶)‑2‑嘧啶胺，本发明方法克服了现有技术存在的反应时间长、收率低、成本高、不利于工业化生产的缺陷，提供了一种收率高，环保经济十分适合工业化生产的制备方法。

  公开号：

  CN112745300A

文献信息

• Investigations into the Potential Role of Metabolites on the Anti-Leukemic Activity of Imatinib, Nilotinib and Midostaurin
  作者：Paul W. Manley

  DOI：10.2533/chimia.2019.561

  日期：——

  The efficacy and side-effects of drugs do not just reflect the biochemical and pharmacodynamic properties of the parent compound, but often comprise of cooperative effects between the properties of the parent and active metabolites. Metabolites of imatinib, nilotinib and midostaurin have been synthesised and evaluated in assays to compare their properties as protein kinase inhibitors with the parent drugs. The N-desmethyl-metabolite of imatinib is substantially less active than imatinib as a BCR-ABL1 kinase inhibitor, thus providing an explanation as to why patients producing high levels of this metabolite show a relatively low response rate in chronic myeloid leukaemia (CML) treatment. The hydroxymethylphenyl and N-oxide metabolites of imatinib and nilotinib are only weakly active as BCR-ABL1 inhibitors and are unlikely to play a role in the efficacy of either drug in CML. The 3-(R)-HO-metabolite of midostaurin shows appreciable accumulation following chronic drug administration and, in addition to mutant forms of FLT3, potently inhibits the PDPK1 and VEGFR2 kinases (IC50 values

  药物的功效和副作用不仅仅反映了母化合物的生化和药效特性，而且通常包括母化合物和活性代谢物之间的协同效应。已经合成和评估了伊马替尼、尼洛替尼和米多斯他林的代谢物，以比较它们作为蛋白激酶抑制剂的特性与母药的区别。伊马替尼的N-去甲基代谢物作为BCR-ABL1激酶抑制剂的活性明显低于伊马替尼，这解释了为什么产生高水平该代谢物的患者在慢性髓细胞白血病（CML）治疗中显示相对较低的反应率。伊马替尼和尼洛替尼的羟甲基苯和N-氧代谢物作为BCR-ABL1抑制剂的活性很弱，不太可能在CML中发挥作用。米多斯他林的3-(R)-HO-代谢物在长期用药后显示出明显的积累，并且除了FLT3的突变形式外，还强力抑制PDPK1和VEGFR2激酶（IC50值

• HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：SINGH Juswinder

  公开号：US20080300268A1

  公开（公告）日：2008-12-04

  The present invention provides compounds, pharmaceutically acceptable compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、药学上可接受的组合物以及使用它们的方法。
• Syntheses and biological evaluation of 1,2,3-triazole and 1,3,4-oxadiazole derivatives of imatinib
  作者：Yong-Tao Li、Jing-Han Wang、Cheng-Wen Pan、Fan-Fei Meng、Xiao-Qian Chu、Ya-hui Ding、Wen-Zheng Qu、Hui-ying Li、Cheng Yang、Quan Zhang、Cui-Gai Bai、Yue Chen

  DOI：10.1016/j.bmcl.2016.01.068

  日期：2016.3

  Three novel series of 1,2,3-triazole and 1,3,4-oxadiazole derivatives of imatinib were prepared and evaluated in vitro for their cytostatic effects against a human chronic myeloid leukemia (K562), acute myeloid leukemia (HL60), and human leukemia stem-like cell line (KG1a). The structure–activity relationship was analyzed by determining the inhibitory rate of each imatinib analog. Benzene and piperazine

  制备了伊马替尼的三个新系列的1,2,3-三唑和1,3,4-恶二唑衍生物，并在体外评估了它们对人慢性髓性白血病（K562），急性髓性白血病（HL60）和人白血病干样细胞系（KG1a）。通过确定每种伊马替尼类似物的抑制率来分析结构与活性之间的关系。苯和哌嗪环是这些化合物中维持对K562和HL60细胞系抑制活性所必需的基团。引入三氟甲基基团显着增强了化合物对这两种细胞系的效力。出人意料的是，某些化合物对KG1a细胞显示出显着的抑制活性，而没有抑制常见的白血病细胞系（K562和HL60）。
• 含1,2,3三氮唑杂环类化合物及其制备方法和应用
  申请人：天津国际生物医药联合研究院

  公开号：CN106188006A

  公开（公告）日：2016-12-07

  本发明提供了含1,2,3三氮唑杂环类化合物及其制备方法和应用，其中，含1,2,3三氮唑杂环类化合物具有以下结构通式：通过细胞水平实验发现，本发明提供的含1,2,3三氮唑杂环类化合物均可以抑制K562-3d、HL60、KG1a细胞的增殖，特别是实例2化合物在药物浓度低于阳性对照药物伊马替尼的情况下，可以同样实现抑制K562-3d、HL60、KG1a细胞增殖的效果，因此本发明提供的含1,2,3三氮唑杂环类化合物可以用于治疗白血病。
• Structure-Based Discovery of Pyrimidine Aminobenzene Derivatives as Potent Oral Reversal Agents against P-gp- and BCRP-Mediated Multidrug Resistance
  作者：Qianqian Qiu、Feng Zou、Huilan Li、Wei Shi、Daoguang Zhou、Ping Zhang、Teng Li、Ziyu Yin、Zilong Cai、Yuxuan Jiang、Wenlong Huang、Hai Qian

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00246

  日期：2021.5.13

  important factor leading to multidrug resistance (MDR) in cancer treatments. Three subclasses of dual inhibitors of P-gp and BCRP were designed based on the active moieties of BCRP inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, and P-gp inhibitors, of which compound 21 possessed low cytotoxicity, high reversal potency, and good lipid distribution coefficient. 21 also increased the accumulation of Adriamycin (ADM)

  包括P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）在内的ATP结合盒（ABC）转运蛋白的过表达是导致癌症治疗中多药抗性（MDR）的重要因素。基于BCRP抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂和P-gp抑制剂的活性部分，设计了P-gp和BCRP双重抑制剂的三个亚类，其中化合物21具有低细胞毒性，高逆转效能和良好的脂质分布系数。21还增加了阿霉素（ADM）和米托蒽醌（MX）的积累，阻止Rh123流出，并且P-gp和BCRP的蛋白质表达没有变化。重要的是，共同管理21可以显着提高紫杉醇（PTX）的口服生物利用度。还表明，21可通过增加体内ADM的敏感性来显着抑制K562 / A02异种移植瘤的生长。总之，21有潜力克服由P-gp和BCRP引起的MDR，并提高PTX的口服生物利用度。