伐地考昔 | 172889-27-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 伐地考昔
• 英文名称: PP2
• 英文别名: 4‐amino‐3‐(4‐chlorophenyl)‐1‐(t‐butyl)‐1H‐pyrazolo[3,4‐d]pyrimidine；3-(4-chlorophenyl)-1-(1,1-dimethylethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine；1-(Tert-butyl)-3-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine；4-amino-5-(4-chlorophenyl)-7-(dimethylethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine；1-(tertbutyl)-3-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine；1-tert-butyl-3-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine；1-tert-butyl-3-(4-chlorophenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
• CAS: 172889-27-9
• 化学式: C₁₅H₁₆ClN₅
• 分子量: 301.779
• InChiKey: PBBRWFOVCUAONR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  493.5±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.35±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于 DMSO（高达 25 mg/ml）或乙醇（加热时高达 3 mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  69.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S45
• 危险类别码：
  R25
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1 / PGIII
• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  干燥保存，在4℃下

制备方法与用途

生物活性

PP2是一种Src家族激酶抑制剂，有效抑制Lck/Fyn，无细胞试验中IC50为4 nM/5 nM，作用于EGFR效果低100倍左右。它还抑制ZAP-70、JAK2和PKA活性。

体外研究

PP2(5 μM)作用于NIH3T3 和NIH-RET/PTC3 细胞裂解液，抑制体内RET/PTC1肿瘤蛋白的磷酸化和信号。它还作用于转化RET/PTC1的NIH3T3成纤维细胞和携带自发性RET/PTC1重排的人类甲状腺乳头状癌细胞系TPC1 和 FB2，抑制血清非依赖性的生长。

PP2 (5 μM)能够抑制TPC1细胞I型胶原基质入侵。通过结合到与ATP结合结构域不重叠的区域，它抑制Src活性。此外，当使用20 μM浓度时，它可以抑制40-50% HT29 细胞生长，并在1小时后维持35％Src活性超过2天。

PP2(100 mM)作用于HT29细胞可降低Src活性，这种作用具有剂量依赖性。当使用1 mM至100 mM浓度时，它能抑制多种人类结肠癌细胞（如HT29, SW480, PMCO1）、肝癌细胞（如PLC/PRF/5, KYN-2, Li7, HepG2）和乳腺癌细胞（如MCF-7, MDA-MB-468 和 BT-474）生长，这种作用也具有剂量依赖性。

20 μM浓度的PP2显著促进大部分癌细胞（如HT29, SW480, PMCO1, PLC/PRF/5, KYN-2, Li7, MCF-7, 和 MDA-MB-468）聚合，这种作用具有E-钙粘蛋白依赖性。它能够增强E-钙粘蛋白表达并促进其与肌动蛋白细胞骨架的关联。

在HT29细胞中，20 μM浓度的PP2增强了α-catenin、β-catenin 和 γ-catenin 的表达，而在PLC/PRF/5和 MCF-7 细胞中，α-catenin 的总蛋白水平未改变，但 β-catenin 和 γ-catenin 水平略有增加。

PP2还能够抑制两种宫颈癌细胞（HeLa 和 SiHa）的增殖，并且这种作用具有时间和剂量依赖性。10 μM浓度的PP2能下调 pSrc-Y416、pEGFR-Y845 和 -Y1173 的表达水平。它通过上调HeLa和SiHa细胞中的p21(Cip1) 和 p27(Kip1)，以及下调HeLa细胞中的cyclin A 和 细胞周期蛋白依赖性激酶-2,-4 (Cdk-2,-4) 的表达，和下调SiHa细胞中的cyclin B 和 Cdk-2 表达来调节细胞周期停滞。

体内研究

PP2每天按5 mg/kg剂量处理脾脏接种HT29细胞的SCID 小鼠，与对照组相比，能够降低原代肿瘤的生长率。它还显著降低了相对肝重和肝转移量。1.5 mg/kg 剂量腹腔注射处理局灶性脑缺血损伤的大鼠可以降低约50%梗死面积，并且具有更好的神经功能评分。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  伐地考昔 在 盐酸 、 甲酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 0.5h， 以92%的产率得到4-Amino-3-(4-chlorophenyl)pyrazolo<3,4-d>pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  Microwave-assisted synthesis of N1- and C3-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine libraries

  摘要：

  The parallel synthesis of a library N1- and C3-substituted-pyrazolo[3,4-d]pyrimidines is described. The microwave-assisted approach involves the de novo generation of the heterocyclic scaffold, facile alkylation at N1 via either a Mitsunobu or a direct alkylation reaction and arylation at C3 via a Suzuki reaction. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2011.08.103
• 作为产物：
  描述：

  5-氨基-4-氰基-1-叔丁基吡唑 在 tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) chloroform complex 、 溴 、 caesium carbonate 、 1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷 作用下， 以 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 伐地考昔
  参考文献：
  名称：

  Microwave-assisted synthesis of N1- and C3-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine libraries

  摘要：

  The parallel synthesis of a library N1- and C3-substituted-pyrazolo[3,4-d]pyrimidines is described. The microwave-assisted approach involves the de novo generation of the heterocyclic scaffold, facile alkylation at N1 via either a Mitsunobu or a direct alkylation reaction and arylation at C3 via a Suzuki reaction. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2011.08.103

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。
• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF COMPLEMENT MEDIATED DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS PHARMACEUTIQUES POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES MÉDIÉS PAR LE COMPLÉMENT
  申请人：ACHILLION PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2020198062A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  This disclosure provides pharmaceutical compounds to treat medical disorders, such as complement-mediated disorders, including complement Cl -mediated disorders.

  这份披露提供了用于治疗医学疾病的药物化合物，例如包括补体介导的疾病在内的补体Cl-介导的疾病。
• [EN] BIFUNCTIONAL COMPOUNDS FOR HER3 DEGRADATION AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMPOSÉS BIFONCTIONNELS DESTINÉS À LA DÉGRADATION D'HER3 ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2017117474A1

  公开（公告）日：2017-07-06

  The present invention provides bifunctional compounds which act as protein degradation inducing moieties for a HER family protein, such as Her3. The present invention also provides methods for the targeted degradation of a HER family protein through the use of the bifunctional compounds that link a ubiquitin ligase-binding moiety to a ligand that is capable of binding to the HER family protein which can be utilized in the treatment of disorders modulated by a HER family protein.

  本发明提供了作为蛋白质降解诱导基团的双功能化合物，用于HER家族蛋白质，如Her3。本发明还提供了一种通过使用将泛素连接酶结合基团与能够结合到HER家族蛋白质的配体相连的双功能化合物来靶向降解HER家族蛋白质的方法，该方法可用于治疗受HER家族蛋白质调节的疾病。