利托那韦 | 155213-67-5

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 利托那韦
• 中文别名: N-[(2S,3S,5R)-3-羟基-5-[[(2S)-3-甲基-2-[[甲基-[(2-异丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酰]氨基]丁酰]氨基]-1,6-二苯基-己-2-基]氨基甲酸5-噻唑基甲基酯；瑞托纳韦；N-[(2S,3S,5R)-3-羟基-5-[[(2S)-3-甲基-2-[[甲基-[(2-异丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酰]氨基]；N-[(2S,3S,5R)-3-羟基-5-[[(2S)-3-甲基-2-[[甲基-[(2-异丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酰]氨基]丁酰]氨基]-1,6-二苯基-己-2-基]氨基甲酸 5-噻唑基甲基酯；雷托那韦
• 英文名称: ritonavir
• 英文别名: RTV；norvir；1,3-thiazol-5-ylmethyl N-[(2S,3S,5S)-3-hydroxy-5-[[(2S)-3-methyl-2-[[methyl-[(2-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]carbamoyl]amino]butanoyl]amino]-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate；1,3-thiazol-5-ylmethyl N-[(2S,3S,5S)-3-hydroxy-5-[(2S)-3-methyl-2-{[methyl({[2-(propan-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]methyl})carbamoyl]amino}butanamido]-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate；(5S,8S,10S,11S)-10-Hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1-[2-(1-methylethyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,11-bis(phenylmethyl)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oic acid 5-thiazolylmethyl ester；[5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]-10-hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1-[2-(1-methylethyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,11-bis(phenylmethyl)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oic acid, 5-thiazolylmethyl ester；[1,3-thiazol-5-ylmethyl-N-[(2S,3S,5S)-3-hydroxy-5-[(2S)-3-methyl-2-{[methyl({[2-(propan-2-yl)-1,3-thiazolyl]methyl})carbamoyl]amino}]butanamido]-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate；abbott 84538；RIT
• CAS: 155213-67-5
• 化学式: C₃₇H₄₈N₆O₅S₂
• mdl: MFCD00927142
• 分子量: 720.957
• InChiKey: NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N

物化性质

• 熔点：
  120-122°C
• 沸点：
  947.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.239±0.06 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  2℃
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为10mg/mL（透明溶液，加热）
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  White to light tan powder
• 蒸汽压力：
  1.1X10-27 mm Hg @ 25 °C /Estimated/

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6
• 重原子数：
  50
• 可旋转键数：
  18
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.432
• 拓扑面积：
  202
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

利托那韦在血浆中主要以未改变的药物形式循环。已经鉴定出五种代谢物。异丙基噻唑氧化代谢物（M-2）是在低血浆浓度下的主要代谢物，并保留了与未改变的利托那韦相似的抗病毒活性。细胞色素P450酶CYP3A和CYP2D6是主要参与利托那韦代谢的酶。

Ritonavir circulates in the plasma predominantly as unchanged drug. Five metabolites have been identified. The isopropylthiazole oxidation metabolite (M-2) is the major metabolite in low plasma concentrations and retains similar antiviral activity to unchanged ritonavir. The cytochrome P450 enzymes CYP3A and CYP2D6 are the enzymes primarily involved in the metabolism of ritonavir.

来源:DrugBank

代谢

利托那韦主要通过细胞色素P450（CYP）3A同种物代谢，在较小程度上通过CYP2D6代谢。在人体中已经鉴定出四种主要的氧化代谢物，但它们不太可能对抗病毒效果有所贡献。

... Ritonavir is primarily metabolised by cytochrome P450 (CYP) 3A isozymes and, to a lesser extent, by CYP2D6. Four major oxidative metabolites have been identified in humans, but are unlikely to contribute to the antiviral effect. ...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

已确定了尿和粪便中的五种利托那韦代谢物。异丙基噻唑氧化代谢物（M2）似乎是主要的代谢物。M2（而非其他代谢物）具有与利托那韦相似的抗病毒活性；然而，这种代谢物在血浆中的浓度非常低。在体外研究中确定的其他代谢物包括去碳酸酰胺代谢物（M1）和在尿素端进行N-脱烷基化反应的产物（M11）。

Five ritonavir metabolites have been identified in human urine and feces. The isopropylthiazole oxidation metabolite (M2) appears to be the major metabolite. M2 (but not other metabolites) has antiviral activity similar to that of ritonavir; however, only very low concentrations of this metabolite are present in plasma. Other metabolites identified in in vitro studies include a decarbamoylated metabolite (M1) and a product of N-dealkylation at the urea terminus (M11).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

使用含有利托那韦的抗逆转录病毒方案的病人中，一定程度的血清转氨酶升高发生的比例很高。在中到重度血清转氨酶水平升高（超过正常上限的5倍）的病人中，多达15%的人在服用全剂量的利托那韦治疗时出现，而在HIV-HCV共感染的病人中更为常见。在使用低剂量的“增强剂”时，利托那韦似乎并不增加血清酶升高的频率或严重程度，而且即使继续使用利托那韦，发生的那些升高通常是无症状的，自我限制的，并会自行解决。在使用全剂量利托那韦的临床显著肝损伤已有报道，但低剂量利托那韦的肝毒性并未明确与急性肝损伤有关。在许多情况下，由于利托那韦与其他更高剂量的蛋白酶抑制剂联合使用，肝损伤难以归因于利托那韦。HIV蛋白酶抑制剂与使用后1到8周出现的急性肝损伤有关，肝酶升高的模式各不相同，从肝细胞型到胆汁淤积型。免疫过敏特征（皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多）不常见，自身抗体的形成也不常见。利托那韦与沙奎那韦联合使用还与在使用利福平和可能影响CYP 450活性的其他药物（如苯巴比妥）的患者中急性肝损伤的快速发作（1到4天）有关。最后，开始利托那韦为基础的高活性抗逆转录病毒治疗可能会导致共感染个体中潜在慢性乙型或丙型肝炎的加重，通常在开始治疗后的2到12个月内出现，与血清酶升高的肝细胞模式和随后血清乙型肝炎病毒（HBV）DNA或丙型肝炎病毒（HCV）RNA水平升高后下降有关。利托那韦治疗并未明确与报告与几种核苷类似物逆转录酶抑制剂相关的乳酸酸中毒和急性脂肪肝有关。

Some degree of serum aminotransferase elevations occurs in a high proportion of patients taking ritonavir containing antiretroviral regimens. Moderate-to severe elevations in serum aminotransferase levels (>5 times the upper limit of normal) are found in up to 15% of patients treated with full doses of ritonavir and are more common in patients with HIV-HCV coinfection. With low “booster” doses, ritonavir does not appear to increase the frequency or severity of serum enzyme elevations, and those that occur are usually asymptomatic and self-limited, resolving even with continuation of ritonavir. Clinically apparent liver injury from full doses of ritonavir has been reported, but hepatotoxicity from low dose ritonavir has not been clearly linked to acute liver injury. In many situations, the liver injury is difficult to attribute to ritonavir because it is used in combination with higher doses of other protease inhibitors. HIV protease inhibitors have been associated with acute liver injury arising 1 to 8 weeks after onset, with variable patterns of liver enzyme elevation, from hepatocellular to cholestatic. Immunoallergic features (rash, fever, eosinophilia) are uncommon as is autoantibody formation. Ritonavir in combination with saquinavir has also been associated with a rapid onset (1 to 4 days) acute hepatic injury in patients who are taking rifampin and perhaps other agents that affect CYP 450 activity, such as phenobarbital. Finally, initiation of ritonavir based highly active antiretroviral therapy can lead to exacerbation of an underlying chronic hepatitis B or C in coinfected individuals, typically arising 2 to 12 months after starting therapy and associated with a hepatocellular pattern of serum enzyme elevations and increases followed by falls in serum levels of hepatitis B virus (HBV) DNA or hepatitis C virus (HCV) RNA. Ritonavir therapy has not been clearly linked to lactic acidosis and acute fatty liver that is reported in association with several nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

药物：利托那韦

Compound:ritonavir

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

利托那韦的绝对生物利用度尚未确定。口服给药后，空腹和非空腹条件下分别在约2小时和4小时（Tmax）达到峰值浓度。需要注意的是，利托那韦胶囊和片剂不被认为是生物等效的。

The absolute bioavailability of ritonavir has not been determined. Following oral administration, peak concentrations are reached after approximately 2 hours and 4 hours (Tmax) after dosing under fasting and non-fasting conditions, respectively. It should be noted that ritonavir capsules and tablets are not considered bioequivalent.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 排除途径

利托那韦主要通过粪便排出。在口服单一600毫克放射性标记的利托那韦后，大约有11.3 ± 2.8%的剂量通过尿液排出，其中3.5 ± 1.8%为未改变的母药。同一研究发现，有86.4 ± 2.9%的剂量通过粪便排出，其中33.8 ± 10.8%为未改变的母药。

Ritonavir is primarily eliminated in the feces. Following oral administration of a single 600mg dose of radiolabeled ritonavir, approximately 11.3 ± 2.8% of the dose was excreted into the urine, of which 3.5 ± 1.8% was unchanged parent drug. The same study found that 86.4 ± 2.9% of the dose was excreted in the feces, of which 33.8 ± 10.8% was unchanged parent drug.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

利托那韦的估算分布体积为0.41 ± 0.25 L/kg。

The estimated volume of distribution of ritonavir is 0.41 ± 0.25 L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在稳态下，表观口服清除率为8.8 ± 3.2升/小时。肾清除率极低，估计小于0.1升/小时。

The apparent oral clearance at steady-state is 8.8 ± 3.2 L/h. Renal clearance is minimal and estimated to be <0.1 L/h.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

利托那韦及其代谢物主要通过粪便从体内排出（86%的未改变药物和代谢物），少量通过尿液排出（11%，主要是代谢物）。

Ritonavir and its metabolites are eliminated from the body predominantly in the feces (86% of unchanged drug and metabolites), with minor urinary elimination (11%, mostly metabolites).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S37/39
• 危险类别码：
  R20/21/22,R36/38,R41
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2942000000
• 危险品运输编号：
  UN 1648 3 / PGII
• RTECS号：
  XA5310000
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H302 + H312 + H332
• 危险性防范说明：
  P280
• 储存条件：
  -20°C 冰箱

SDS

---

模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Ritonavir
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
A-84538
Abbott 84538
ABT-538
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

---

模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
急性毒性, 经口 (类别4)
急性毒性, 吸入 (类别4)
急性毒性, 经皮 (类别4)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 警告
危险申明
H302 吞咽有害。
H312 皮肤接触有害。
H332 吸入有害。
警告申明
预防
P261 避免吸入粉尘/烟/气体/烟雾/蒸气/喷雾.
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271 只能在室外或通风良好之处使用。
P280 穿戴防护手套/ 防护服。
措施
P301 + P312 如果吞下去了: 如感觉不适，呼救解毒中心或看医生。
P302 + P352 如与皮肤接触，用大量肥皂和水冲洗受感染部位.
P304 + P340 如吸入，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸顺畅的姿势休息.
P312 如感觉不适，呼救中毒控制中心或医生.
P322 具体措施(见本标签上提供的急救指导)。
P330 漱口。
P363 沾染的衣服清洗后方可重新使用。
处理
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

---

模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: A-84538
别名
Abbott 84538
ABT-538
: C37H48N6O5S2
分子式
: 720.94 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Ritonavir
-
CAS 号 155213-67-5

---

模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 出示此安全技术说明书给到现场的医生看。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
肾毒性作用, 潜在的肝细胞毒性, 恶心, 呕吐, 腹泻, 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

---

模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 硫氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

---

模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
使用个人防护设备。 防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。 保证充分的通风。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
收集、处理泄漏物，不要产生灰尘。 扫掉和铲掉。 存放进适当的闭口容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

---

模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 防止粉尘和气溶胶生成。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
7.3 特定用途
无数据资料

---

模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
按照良好工业和安全规范操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟)
检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
如须暴露于有害环境中,请使用P95型(美国)或P1型(欧盟 英国
143)防微粒呼吸器。如需更高级别防护,请使用OV/AG/P99型(美国)或ABEK-P2型 (欧盟 英国 143)
防毒罐。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

---

模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
不适用
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸汽压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

---

模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

---

模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 误吞对人体有害。
皮肤 如果通过皮肤被吸收是有害的。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
肾毒性作用, 潜在的肝细胞毒性, 恶心, 呕吐, 腹泻, 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: XA5310000

---

模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久存留性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物蓄积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响
无数据资料

---

模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
作为未用过的产品弃置。

---

模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

---

模块 15 - 法规信息
N/A

---

模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

HIV蛋白酶抑制剂：利托那韦

利托那韦是由美国Abbott公司开发的一种HIV蛋白酶抑制剂，商品名为Norvir。它是一种抗逆转录病毒药物，用于治疗艾滋病。通常与其他药物联合使用，以高活性抗逆转录病毒疗法（HAART）的形式应用于临床。

洛匹那韦/利托那韦是国产批准的抗逆转录病毒药之一，可用于与其它抗逆转录病毒药物联用治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，目前被卫健委推荐用于新冠病毒感染患者的试用药物。该药复方制剂中含有洛匹那韦200mg和利托那韦50mg，两种成分均为病毒反转录抑制剂，对HIV有作用。其中洛匹那韦为主药，通过与病毒蛋白酶结合使得产生的病毒颗粒不成熟且无传染性；而利托那韦可抑制肝脏对洛匹那韦的代谢，从而提高血液中的洛匹那韦浓度。

抗病毒药物：洛匹那韦/利托那韦

2016年1月27日，国家卫生健康委办公厅发布了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第四版)》，其中提到可以考虑使用洛匹那韦/利托那韦进行抗病毒治疗。洛匹那韦和利托那韦构成的合剂克力芝，于2000年被美国FDA批准用于艾滋病的抗病毒治疗，虽然服用药物会带来腹泻、呕吐等副作用，但因其良好的抗病毒效果和高耐药屏障，在临床中仍作为主要的HIV治疗药物应用。克力芝在我国也被用作免费抗病毒药物提供给HIV感染者。

冠状病毒复制也需要依赖于病毒蛋白酶的作用。洛匹那韦/利托那韦等针对HIV的蛋白酶抑制剂，如果能够与冠状病毒蛋白酶结合，从而抑制其正常功能，则可发挥抗冠状病毒作用。前期体外研究表明，该药物能够有效抑制MERS-CoV以及SARS-CoV的复制。在2003年SARS疫情中，中国香港学者使用克力芝联合利巴韦林治疗41名患者，发现相对于111名单用利巴韦林治疗的患者而言，联合治疗组患者在症状出现后21天发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或死亡等不良事件的风险更低（2.4% vs 28.8%）。

药理作用

利托那韦是HIV-1和HIV-2蛋白酶的抑制剂，通过抑制该酶使gag-pol多聚蛋白质前体不能加工合成，从而产生不具有感染性的未成熟HIV病毒颗粒。本品对齐多夫定敏感以及齐多夫定与沙喹那韦耐药的HIV株通常均有效。

不良反应

利托那韦总体上耐受性良好。常见的不良反应包括恶心（23%～26%）、呕吐（13%～15%）、腹泻（13%～18%）、虚弱（9%～14%〕、腹痛（3%～7%）、厌食（1%～6%）、味觉异常（1%～10%）、感觉异常（3%～6%）。此外，还有头痛、血管扩张和实验室化验异常如三酰甘油（甘油三酯）与胆固醇、丙氨酸转氨酶与天冬氨酸转氨酶、尿酸值升高。不良反应发生率在治疗开始2～4周内最大。

用途

洛匹那韦/利托那韦可用于治疗HIV感染，尤其是当单独使用洛匹那韦效果不佳时。它也可用于新冠病毒感染患者的抗病毒治疗。

制备工艺 合成路线

1. 合成化合物(V)：
   • 化合物(I)通过多步反应得到化合物(V)，收率为38%。
2. 氢化：
   • 将化合物(V)溶于乙酸，在钯催化下进行氢化，过滤后减压浓缩，得产物。
3. 合成化合物(Ⅵ)：
   • 溶解在水中，并用氢氧化钠调至pH=8，然后用二氯甲烷萃取。
4. 合成瑞托那韦：
   • 将化合物(Ⅶ)溶于乙酸乙酯中加入碳酸氢钠水溶液反应后分层。再将有机层加到化合物(Ⅵ)的乙酸乙酯溶液，在60℃下反应12小时，减压浓缩后再与氨水搅拌1小时。
   • 分出有机层，并用10%碳酸钾和氯化钠水溶液洗。最终剩余物经硅胶纯化后得瑞托那韦，以化合物(V)计的收率为27%。

以上工艺描述了从起始原料到目标产物瑞托那韦（利托那韦）的完整合成过程。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  利托那韦 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 (2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷
  参考文献：
  名称：

  iBodies：基于装饰有功能部分的亲水聚合物的模块化合成抗体模拟物。

  摘要：

  抗体是生物医学和抗癌治疗必不可少的工具。然而，它们的使用受到高生产成本，有限的稳定性和化学改性的困难的折衷。报道了设计和制备能够在生物医学应用（例如ELISA，流式细胞术，免疫细胞化学和免疫沉淀）中替代抗体的合成聚合物共轭物。缀合物称为“ iBodies”，由装饰有低分子量化合物的HPMA共聚物组成，这些化合物起靶向配体，亲和锚和成像探针的作用。我们准备了针对具有已知配体的几种蛋白质的特异性结合物，并将这些iBodies用于酶抑制，蛋白质分离，固定化，定量和活细胞成像。

  DOI：

  10.1002/anie.201508642
• 作为产物：
  描述：

  2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑 在 盐酸 、 三乙胺 、 对甲苯磺酰氯 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 33.0h， 生成 利托那韦
  参考文献：
  名称：

  一种利托那韦的制备方法

  摘要：

  本发明涉及医药技术领域，具体是一种利托那韦的制备方法。本发明通过以（2‑异丙基噻唑‑4‑基）‑氮‑甲基甲胺为原料，经过三步反应合成利托那韦。通过氯甲酸三氯乙醇酯构建脲键，使用便宜易得的对甲苯磺酰氯做为酰胺的缩合剂，高收率的合成了利托那韦，其收率为79%，与现有制备方法相比，具有成本较低，绿色环保，易于规模化生产等优点，具有较好的应用前景。

  公开号：

  CN109369562A
• 作为试剂：
  描述：

  7-乙氧基-4-(三氟甲基)香豆素 在 谷胱甘肽 、 human CYP₂B₆ 、 利托那韦 、 还原型辅酶II(NADPH)四钠盐 、 catalase 、 NADPH-cytochrome P₄₅₀ reductase 作用下， 以 aq. phosphate buffer 为溶剂， 生成 7-羟基-4-三氟甲基香豆素
  参考文献：
  名称：

  The Effect of Ritonavir on Human CYP2B6 Catalytic Activity: Heme Modification Contributes to the Mechanism-Based Inactivation of CYP2B6 and CYP3A4 by Ritonavir

  摘要：

  研究了重构系统中利托那韦 (RTV) 对人 CYP2B6 的基于机制的灭活。失活与时间、浓度和 NADPH 相关，K I 为 0.9 μM，k inact 为 0.05 min−1，分配比约为 3。液相色谱-串联质谱 (LC-MS/MS) 分析表明RTV 的质子化分子离子的 m/z 为 721，其两种主要代谢物是 m/z 737 的 MH+ 氧化产物和 m/z 580 的 MH+ 脱酰产物。用 10 μ 孵育可灭活 CYP2B6 M RTV 10 分钟导致催化活性和天然血红素损失约 50%，但未观察到脱辅基蛋白的修饰。 RTV被发现是一种有效的混合型可逆抑制剂（K i = 0.33 μM）和CYP2B6的II型配体（光谱解离常数- K s = 0.85 μM）。尽管之前的研究已经证明RTV是一种有效的基于机制的CYP3A4灭活剂，但导致灭活的分子机制尚未确定。在这里，我们提供的证据表明，RTV CYP3A4 失活是由于血红素破坏并形成血红素蛋白加合物所致。与 CYP2B6 类似，脱辅基蛋白没有显着修饰。此外，LC-MS/MS分析表明，在RTV代谢过程中，CYP3A4和人肝微粒体均形成具有MH+（m/z 858）的RTV-谷胱甘肽缀合物，表明异氰酸酯中间体的形成导致缀合物的形成。

  DOI：

  10.1124/dmd.113.053108

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED BENZYLAMINE COMPOUNDS, THEIR USE IN MEDICINE, AND IN PARTICULAR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS (HCV) INFECTION<br/>[FR] COMPOSÉS DE BENZYLAMINE SUBSTITUÉS, LEUR UTILISATION EN MÉDECINE, EN PARTICULIER DANS LE TRAITEMENT D'UNE INFECTION PAR LE VIRUS DE L'HÉPATITE C (VHC)
  申请人：ASTEX THERAPEUTICS LTD

  公开号：WO2013064538A1

  公开（公告）日：2013-05-10

  The invention provides compounds of the formula (I): or a salt, N-oxide or tautomer thereof, wherein A is CH, CF or nitrogen; E is CH, CF or nitrogen; and R0 is hydrogen or C1-2 alkyl; R1a is selected from CONH2; CO2H; an optionally substituted acyclic C1-8 hydrocarbon group; and an optionally substituted monocyclic carbocyclic or heterocyclic group of 3 to 7 ring members, of which 0, 1, 2, 3 or 4 are heteroatom ring members selected from O, N and S; R2 is selected from hydrogen and a group R2a; R2a is selected from an optionally substituted acyclic d-8 hydrocarbon group; an optionally substituted monocyclic carbocyclic or heterocyclic group of 3 to 7 ring members, of which 0, 1 or 2 ring members are heteroatom ring members selected from O, N and S; and an optionally substituted bicyclic heterocyclic group of 9 or 10 ring members, of which 1 or 2 ring members are nitrogen atoms; wherein at least one of R1 and R2 is other than hydrogen; R3 is an optionally substituted 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic carbocyclic or heterocyclic ring containing 0, 1, 2 or 3 heteroatom ring members selected from N, O and S; R4a is selected from halogen; cyano; C1-4 alkyl optionally substituted with one or more fluorine atoms; C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more fluorine atoms; hydroxy-C1-4 alkyl; and C1-2 alkoxy-C1-4 alkyl; R5 is selected from hydrogen and a substituent R5a; and R5a is selected from C1-2 alkyl optionally substituted with one or more fluorine atoms; C1-3 alkoxy optionally substituted with one or more fluorine atoms; halogen; cyclopropyl; cyano; and amino, The compounds have activity against hepatitis C virus and can be used in the prevention or treatment of hepatitis C viral infections.

  该发明提供了以下式（I）的化合物，或其盐、N-氧化物或互变异构体，其中A为CH、CF或氮；E为CH、CF或氮；R0为氢或C1-2烷基；R1a选自CONH2；CO2H；一个可选择取代的非环状C1-8碳氢化合物基团；以及一个可选择取代的含有3至7个环成员的单环碳环或杂环基团，其中0、1、2、3或4个是从O、N和S中选择的杂原子环成员；R2选自氢和一个基团R2a；R2a选自一个可选择取代的非环状d-8碳氢化合物基团；一个可选择取代的含有3至7个环成员的单环碳环或杂环基团，其中0、1或2个环成员是从O、N和S中选择的杂原子环成员；以及一个可选择取代的含有9或10个环成员的双环杂环基团，其中1或2个环成员是氮原子；其中R1和R2中至少一个不是氢；R3选自一个可选择取代的含有0、1、2或3个从N、O和S中选择的杂原子环成员的3至10个成员的单环或双环碳环或杂环环；R4a选自卤素；氰基；C1-4烷基，可选择取代一个或多个氟原子；C1-4烷氧基，可选择取代一个或多个氟原子；羟基-C1-4烷基；和C1-2烷氧基-C1-4烷基；R5选自氢和一个取代基R5a；R5a选自C1-2烷基，可选择取代一个或多个氟原子；C1-3烷氧基，可选择取代一个或多个氟原子；卤素；环丙基；氰基；和氨基。这些化合物对丙型肝炎病毒具有活性，并可用于预防或治疗丙型肝炎病毒感染。
• PROCESS FOR SYNTHESIS OF SYN AZIDO EPOXIDE AND ITS USE AS INTERMEDIATE FOR THE SYNTHESIS OF AMPRENAVIR & SAQUINAVIR
  申请人：Council of Scientific & Industrial Research

  公开号：US20150011782A1

  公开（公告）日：2015-01-08

  Disclosed herein is a novel route of synthesis of syn azide epoxide of formula 5, which is used as a common intermediate for asymmetric synthesis of HIV protease inhibitors such as Amprenavir, Fosamprenavir, Saquinavir and formal synthesis of Darunavir and Palinavir obtained by Cobalt-catalyzed hydrolytic kinetic resolution of racemic anti-(2SR,3SR)-3-azido-4-phenyl-1,2-epoxybutane (azido-epoxide).

  本文披露了一种合成公式5的syn叠氮环氧化物的新路线，该化合物被用作HIV蛋白酶抑制剂的不对称合成的常见中间体，如Amprenavir、Fosamprenavir、Saquinavir以及通过钴催化的拆分手性反式-(2SR,3SR)-3-叠氮-4-苯基-1,2-环氧丁烷(叠氮环氧化物)合成Darunavir和Palinavir。
• [EN] SPIROCYCLIC HETEROCYCLE COMPOUNDS USEFUL AS HIV INTEGRASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES SPIROCYCLIQUES UTILES COMME INHIBITEURS DU VIH
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016094198A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  The present invention relates to Spirocyclic Heterocycle Compounds of Formula (I): (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A, B, X, R1, R2, R3 and R4 are as defined herein. The present invention also relates to compositions comprising at least one Spirocyclic Heterocycle Compound, and methods of using the Spirocyclic Heterocycle Compounds for treating or preventing HIV infection in a subject.

  本发明涉及式(I)的螺环杂环化合物及其药学上可接受的盐，其中A、B、X、R1、R2、R3和R4如本文所定义。本发明还涉及包含至少一种螺环杂环化合物的组合物，以及使用螺环杂环化合物治疗或预防受试者的HIV感染的方法。
• [EN] METHODS OF TREATMENT OF AMYLOIDOSIS USING ASPARTYL-PROTEASE INIHIBITORS<br/>[FR] PROCEDES DE TRAITEMENT D'AMYLOIDOSE UTILISANT DES INHIBITEURS DE PROTEASE ASPARTYLE
  申请人：ELAN PHARM INC

  公开号：WO2005070407A1

  公开（公告）日：2005-08-04

  The invention relates to acetyl 2-hydroxy-1,3-diaminospirocyclohexanes and derivatives thereof that are useful in treating diseases, disorders, and conditions associated with amyloidosis. Amyloidosis refers to a collection of diseases, disorders, and conditions associated with abnormal deposition of A-beta protein.

  这项发明涉及乙酰2-羟基-1,3-二氨基螺环己烷及其衍生物，可用于治疗与淀粉样变性相关的疾病、疾病和症状。淀粉样变性是指与A-beta蛋白异常沉积相关的一系列疾病、疾病和症状。
• Methods of treatment of amyloidosis using bi-aryl aspartyl protease inhibitors
  申请人：John Varghese

  公开号：US20060014737A1

  公开（公告）日：2006-01-19

  The invention relates to novel compounds and methods of treating diseases, disorders, and conditions associated with amyloidosis. Amyloidosis refers to a collection of diseases, disorders, and conditions associated with abnormal deposition of A-beta protein.

  这项发明涉及新型化合物和治疗与淀粉样变性相关的疾病、紊乱和症状的方法。淀粉样变性指与A-beta蛋白异常沉积相关的一系列疾病、紊乱和症状。