加雷沙星 | 194804-75-6

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 喹诺酮类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 加雷沙星
• 中文别名: 1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸
• 英文名称: garenoxacin
• 英文别名: 1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-7-[(1R)-1-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-ium-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate
• CAS: 194804-75-6
• 化学式: C₂₃H₂₀F₂N₂O₄
• 分子量: 426.42
• InChiKey: NJDRXTDGYFKORP-LLVKDONJSA-N

物化性质

• 熔点：
  226-227°; mp 234-235°
• 比旋光度：
  D27 -9.0° (c = 0.10 in N,N-dimethylformamide)
• 沸点：
  581.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.421±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF（微溶，加热）、DMSO（微溶，加热）、甲醇（微溶，加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  78.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

背景

甲磺酸加雷沙星（Geninax）是第四代喹诺酮类抗生素，能有效治疗革兰氏阳性及阴性细菌感染。它由富山化学工业株式会社首次发现。该药物通过抑制DNA促旋酶和拓扑异构酶IV来发挥杀菌作用；另一方面，它还可以选择性地抑制细菌的拓扑异构酶（Top II）。

主要作用

在治疗呼吸道及耳鼻喉感染时，耐青霉素或耐氟喹诺酮的肺炎链球菌的出现使得治疗由耐药革兰阳性菌引起的相关感染变得愈加困难。加雷沙星作为一种新型喹诺酮母核6位去氟的药物，成功解决了这一问题。

临床应用

临床研究表明，在细菌性肺炎、支原体肺炎、衣原体肺炎和急性支气管炎中，加雷沙星的有效率达到了92%~96%；对于慢性呼吸道疾病的急性感染性发作有效率为85%，而对耳鼻咽喉感染的有效率则为81%~95%。针对不同细菌，加雷沙星的清除率分别为：金黄色葡萄球菌为90.9%，肺炎链球菌为99.2%，流感嗜血菌为98.2%，黏膜炎莫拉菌为96.6%，耐青霉素的肺炎链球菌为100%。对于耐阿莫西林的流感嗜血菌株中产β-内酰胺酶的阴性菌株和阳性菌株，加雷沙星的清除率均为100%，而对黏膜炎莫拉菌中的产β-内酰胺酶的阳性菌株，则为96.2%。

使用每天400mg的加雷沙星治疗时，在血浆和组织中浓度远高于主要病原菌的MIC90。在血浆中的Cmin为1.92μg/mL，显著高于菌株防耐药变异浓度，表明在治疗过程中不会导致耐药菌株突变。

生物活性

加雷沙星（T-3811ME, BMS-284756）是一种新型的des-F(6)喹诺酮，在体外对多种病原体具有有效作用，包括革兰氏阳性及阴性需氧菌和厌氧菌。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  加雷沙星 在 乙醇 作用下， 以 溶剂黄146 为溶剂， 以to obtain 0.24 g of (R)-1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7-(1-methyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid acetate的产率得到(R)-1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7-(1-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindolin-5-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid acetate
  参考文献：
  名称：

  Processes for producing 7-isoindoline-quinolonecarboxylic acid derivative and its intermediate, as well as salt of 7-isoindoline-quinolonecarboxylic acid derivative, its hydrate and composition comprising the same as active ingredient

  摘要：

  制备一种具有抗菌活性的7-异吲哚喹啉羧酸衍生物（通式［1］），以及其中间体的方法：包括在金属钯的存在下，以钯催化剂为催化剂，将异吲哚-5-硼酸或5-卤代异吲哚与二烷氧基硼烷或烷氧基二硼烷反应。

  公开号：

  US20020049328A1
• 作为产物：
  描述：

  (1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚 在 盐酸 、 正丁基锂 、 硼酸三异丙酯 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙二醇二甲醚 、 乙醇 、 正己烷 、 水 为溶剂， 反应 11.0h， 生成 加雷沙星
  参考文献：
  名称：

  Hayashi, Kazuya; Takahata, Masahiro; Kawamura, Yasuhito, Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 2002, vol. 52, # 12, p. 903 - 913

  摘要：

  DOI：

文献信息

• Processes for producing 7-isoindolinequinolonecarboxylic derivatives and intermediates therefor, salts of 7-isoindolinequinolonecarboxylic acids, hydrates thereof, and composition containing the same as active ingredient
  申请人：Toyama Chemical Co., Ltd.

  公开号：US06337399B1

  公开（公告）日：2002-01-08

  This invention relates to processes for producing a 7-isoindoline-quinolonecarboxylic acid derivative represented by the general formula [1] which is useful as an antibacterial agent, and an intermediate thereof: wherein R1 represents a hydrogen atom or a carboxyl-protecting group; R2 represents a substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic group; R3 represents at least one group selected from hydrogen atom, halogen atoms, substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy or alkylthio groups, nitro group, cyano group, acyl groups, protected or unprotected hydroxyl groups and protected or unprotected or substituted or unsubstituted amino groups; R4 represents at least one group selected from hydrogen atom, halogen atoms, substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, alkoxy or alkylthio groups, protected or unprotected hydroxyl or imino groups, protected or unprotected or substituted or unsubstituted amino groups, alkylidene groups, oxo group and groups each forming a cycloalkane group together with the carbon atom to which R4 bonds; R5 represents a hydrogen atom, an amino-protecting group, a substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, acyl or aryl group; R6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, alkoxy or alkylthio group, a protected or unprotected hydroxyl or amino group or a nitro group; and A represents CH or C—R7 in which R7 represents a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, alkoxy or alkylthio group or a protected or unprotected hydroxyl group, and to a salt of a 7-isoindoline-quinolonecarboxylic acid represented by the general formula [1], a hydrate thereof and a composition comprising them as an active ingredient.

  这项发明涉及生产一种表示为通用式[1]的7-异吲哚喹喔酸衍生物的过程，该衍生物可用作抗菌剂，以及其中间体：其中R1代表氢原子或羧基保护基；R2代表取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、芳基或杂环基；R3代表氢原子、卤原子、取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、烷氧基或烷硫基、硝基、氰基、酰基、保护或未保护的羟基和保护或未保护或取代或未取代的氨基中至少选择一种基团；R4代表氢原子、卤原子、取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基或烷硫基、保护或未保护的羟基或亚胺基、保护或未保护或取代或未取代的氨基、烷基亚甲基基、氧代基团和每个与R4键合的碳原子一起形成环烷基的基团中至少选择一种基团；R5代表氢原子、氨基保护基、取代或未取代的烷基、环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基；R6代表氢原子、卤原子、取代或未取代的烷基、烷氧基或烷硫基、保护或未保护的羟基或氨基或硝基；A代表CH或C—R7，其中R7代表卤原子、取代或未取代的烷基、烷氧基或烷硫基或保护或未保护的羟基，以及一种7-异吲哚喹喔酸盐，其通用式为[1]，以及其水合物和包含它们作为活性成分的组合物。
• 加雷沙星及其中间体制备方法
  申请人：南京华威医药科技集团有限公司

  公开号：CN105837555B

  公开（公告）日：2019-01-25

  本发明以化合物5为原料，与联硼酸频那醇酯或者硼酸三异丙酯反应，得化合物4，分别加入7‑溴‑1‑环丙基‑8‑二氟甲氧基‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑羧酸乙酯、钯催化剂和无机碱溶液反应生成化合物3；并通过水解、还原反应得到化合物2和加雷沙星(化合物1)。所得化合物3具有优异的稳定性，制备加雷沙星所用的原材料廉价易得、反应操作简便、收率高、三废少，因此具有非常好的工业前景。
• Synthesis and evaluation of dual-action kanglemycin-fluoroquinolone hybrid antibiotics
  作者：James Peek、Bimal Koirala、Sean F. Brady

  DOI：10.1016/j.bmcl.2021.128484

  日期：2022.2

  and a collection of fluoroquinolones. Kang A is a natural product antibiotic which contains a novel dimethyl succinic acid moiety that offers a new attachment point for the synthesis of hybrid antibiotics. We compare the activity of the Kang A hybrids generated via the acid attachment point to a series of hybrids linked at the compound’s naphthoquinone ring system. Several hybrids exhibit activity against

  细菌耐药性威胁着目前可用抗生素的效用。利福平是治疗持续性革兰氏阳性感染的基石，由于抗生素靶标 RNA 聚合酶的单点突变，容易产生耐药性。一种规避耐药性的策略是使用由两种共价连接的抗生素实体组成的“混合”抗生素。与使用单独抗生素的联合疗法相比，这些化合物通常具有两个不同的细胞靶标，从而降低了耐药性发展的可能性并可能提供简化的药理学特性。在这里，我们评估了通过连接康乐霉素 A (Kang A)、利福平类似物和一组氟喹诺酮类药物形成的一系列半合成杂合抗生素。Kang A 是一种天然产物抗生素，含有一种新的二甲基琥珀酸部分，为合成杂合抗生素提供了一个新的附着点。我们将通过酸附着点产生的 Kang A 杂合体的活性与在化合物的萘醌环系统上连接的一系列杂合体的活性进行比较。几种杂种通过配对抗生素的作用表现出对抗康 A 抗性细菌的活性，这表明康支架可能为产生有效对抗耐药性感染的抗生素提供新途径。我们将通过酸附着点产生的
• Processes for producing 7-isoindoline-quinolone carboxylic acid derivative and its intermediate, as well as salt of 7-isoindoline-quinolonecarboxylic acid derivative, its hydrate and composition comprising the same as active ingredient
  申请人：Ojima Katsuji

  公开号：US20050203301A1

  公开（公告）日：2005-09-15

  Process for producing a 7-bromoquinolone-carboxylic acid derivative of the following formula or its salt by reacting a 2,4-dibromo-3-hydroxybenzoic acid ester compound of the formula R 7a -x to obtain a 3-alkoxy-2,4-dibromobenzoic acid ester, subjecting the 3-alkoxy-2,4-dibromobenzoic acid ester to elimination reaction of the carboxyl-protecting group to obtain a 3-alkoxy-2,4-dibromobenzoic acid, subjecting the 3-alkoxy-2,4-dibromobenzoic acid to ketoesterification reaction to obtain a 3-alkoxy-2,4-dibromobenyolacetic acid ester, reacting the 3-alkoxy-2,4-dibromobenzoylacetic acid ester with an orthoester or an acetal, then reacting the reaction product with a compound of the formula R 2a —NH or its salt to obtain a 2-(3-alkoxy-2,4-dibromobenzoyl)-3-substituted aminoacrylic acid ester and subjecting the 2-(3-alkoxy-2,4-dibromobenzoyl)-3-substituted aminoacrylic acid ester to ring-closing reaction, and products thereof.

  通过将公式如下的2,4-二溴-3-羟基苯甲酸酯化合物R7a-x与反应，得到一种3-烷氧基-2,4-二溴苯甲酸酯；将3-烷氧基-2,4-二溴苯甲酸酯进行羧基保护基的消除反应，得到3-烷氧基-2,4-二溴苯甲酸；将3-烷氧基-2,4-二溴苯甲酸进行酮酯化反应，得到3-烷氧基-2,4-二溴苯基乙酸酯；将3-烷氧基-2,4-二溴苯基乙酸酯与正酯或缩醛反应，然后将反应产物与公式为R2a—NH或其盐的化合物反应，得到一种2-(3-烷氧基-2,4-二溴苯甲酰)-3-取代氨基丙烯酸酯；将2-(3-烷氧基-2,4-二溴苯甲酰)-3-取代氨基丙烯酸酯进行环闭合反应，得到公式如下的7-溴喹啉羧酸衍生物或其盐，以及其制备方法。
• PROCESSES FOR PRODUCING 7-ISOINDOLINE-QUINOLONECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE AND ITS INTERMEDIATE, AS WELL AS SALT OF 7-ISOINDOLINE-QUINOLONECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE, ITS HYDRATE AND COMPOSITION COMPRISING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT
  申请人：Yamada Minoru

  公开号：US20070225506A1

  公开（公告）日：2007-09-27

  Process for producing a 7-bromoquinolone-carboxylic acid derivative of the following formula or its salt by reacting a 2,4-dibromo-3-hydroxybenzoic acid ester compound of the formula R 7a - x to obtain a 3-alkoxy-2,4-dibromobenzoic acid ester, subjecting the 3-alkoxy-2,4-dibromobenzoic acid ester to elimination reaction of the carboxyl-protecting group to obtain a 3-alkoxy-2,4-dibromobenzoic acid, subjecting the 3-alkoxy-2,4-dibromobenzoic acid to ketoesterification reaction to obtain a 3-alkoxy-2,4-dibromobenyolacetic acid ester, reacting the 3-alkoxy-2,4-dibromobenzoylacetic acid ester with an orthoester or an acetal, then reacting the reaction product with a compound of the formula R 2 — NH or its salt to obtain a 2-(3-alkoxy-2,4-dibromobenzoyl)-3-substituted aminoacrylic acid ester and subjecting the 2-(3-alkoxy-2,4-dibromobenzoyl)-3-substituted aminoacrylic acid ester to ring-closing reaction, and products thereof.

  通过反应公式为R7a-x的2,4-二溴-3-羟基苯甲酸酯化合物以获得3-烷氧基-2,4-二溴苯甲酸酯，将3-烷氧基-2,4-二溴苯甲酸酯进行羧基保护基的消除反应以获得3-烷氧基-2,4-二溴苯甲酸，将3-烷氧基-2,4-二溴苯甲酸进行酮酯化反应以获得3-烷氧基-2,4-二溴苯乙酸酯，将3-烷氧基-2,4-二溴苯乙酸酯与orthoester或缩醛反应，然后将反应产物与公式为R2-NH或其盐的化合物反应以获得2-(3-烷氧基-2,4-二溴苯甲酰)-3-取代氨基丙烯酸酯，将2-(3-烷氧基-2,4-二溴苯甲酰)-3-取代氨基丙烯酸酯进行环闭合反应，从而获得以下公式或其盐的7-溴喹啉羧酸衍生物的制备方法和产物。