匹伐他汀内酯 | 141750-63-2

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 匹伐他汀内酯
• 中文别名: 4R,6S,E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基-乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮；匹伐他汀钙中间体5；(4R,6S,E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基-乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮
• 英文名称: pitavastatin lactone
• 英文别名: NK-104；(3R,5S,6E)-7-<2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-quinolin-3-yl>-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid 1,5-lactone；(4R,6S)-6-[(E)-2-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one
• CAS: 141750-63-2
• 化学式: C₂₅H₂₂FNO₃
• 分子量: 403.453
• InChiKey: XJVKVAFYQRWVAJ-MCBHFWOFSA-N

物化性质

• 熔点：
  92-95°C
• 比旋光度：
  D32 +8.84° (c = 0.92 in chloroform)
• 沸点：
  616.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.372±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于氯仿

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  59.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，并保持干燥。

制备方法与用途

生物活性

Pitavastatin 酯酸盐是 Pitavastatin 在人体中的主要代谢产物。Pitavastatin 是一种在肝微粒体中很少被代谢的、对 HMG-CoA 还原酶具有有效竞争性抑制作用的化合物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  匹伐他汀内酯 在 calcium chloride 、 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 4.0h， 以95%的产率得到pitavastatin calcium salt
  参考文献：
  名称：

  原位形成的烯丙基半缩醛的钯催化立体选择性环化：瑞舒伐他汀和匹伐他汀的合成

  摘要：

  描述了非对映选择性钯催化的烯丙基半缩醛的环化。它允许选择性合成1，3-二恶烷衍生物，这是在所有他汀类药物代表中出现的顺式1,3-二醇的前体。该反应允许以简单的方式完全合成瑞舒伐他汀和匹伐他汀。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.8b01156
• 作为产物：
  描述：

  匹伐他汀酸 以 甲苯 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 匹伐他汀内酯
  参考文献：
  名称：

  Stereoselective Reduction ofβ,δ-Diketo Esters. A Novel Strategy for the Synthesis of Artificial HMG-CoA Reductase Inhibitors

  摘要：

  N-甲氧基-N-甲基酰胺与乙酰乙酸酯的二阴离子缩合，高产率地得到了β，δ-二酮酯，这些二酮酯在四氢呋喃-甲醇中与Et2BOMe-NaBH4还原，高度选择性地一步得到syn-β，δ-二羟基酯。类似地，Taber的手性醇或其对映体的β，δ-二酮酯分别还原得到中等对映体纯度的syn-β,δ-二羟基酯。通过先后使用二异丁基铝烷和Et2BOMe-NaBH4还原Taber的手性醇或其对映体的β,δ-二酮酯，获得了更高的非对映选择性和对映选择性。得到的syn-二醇酯经水解和内酯化得到多种常见于人工HMG-CoA还原酶抑制剂中的β-羟基-δ-内酯。

  DOI：

  10.1246/bcsj.68.350

文献信息

• The Use of a Lactonized Statin Side-Chain Precursor in a Concise and Efficient Assembly of Pitavastatin
  作者：Zdenko Časar、Jan Fabris、Ivana Smilović

  DOI：10.1055/s-0031-1290916

  日期：2012.6

  crystallization from aqueous methanol. Subsequent deprotection, hydrolysis, and cation exchange in a one-pot operation provided pitavastatin calcium in 93% yield. A concise and simple synthetic route to pitavastatin is described. The approach involves a highly stereoselective Wittig olefination reaction between a lactonized statin side-chain precursor and the triphenylphosphonium bromide salt of the corresponding

  摘要 描述了一种简单，简单的合成匹伐他汀的合成途径。该方法涉及内酯化的他汀类侧链前体与相应喹啉杂环核心的三苯基溴化salt盐之间的高度立体选择性的Wittig烯化反应。必要ø -叔通过从甲醇水溶液中结晶简单以75％的产率和高纯度得到叔丁基（二甲基）甲硅烷基保护匹伐他汀的内酯。一锅操作中随后的脱保护，水解和阳离子交换提供匹伐他汀钙的产率为93％。 描述了一种简单，简单的合成匹伐他汀的合成途径。该方法涉及内酯化的他汀类侧链前体与相应喹啉杂环核心的三苯基溴化salt盐之间的高度立体选择性的Wittig烯化反应。必要ø -叔通过从甲醇水溶液中结晶简单以75％的产率和高纯度得到叔丁基（二甲基）甲硅烷基保护匹伐他汀的内酯。一锅操作中随后的脱保护，水解和阳离子交换提供匹伐他汀钙的产率为93％。
• Synthesis of Artificial HMG-CoA Reductase Inhibitors Based on the Olefination Strategy
  作者：Tamejiro Hiyama、Tatsuya Minami、Kyoko Takahashi

  DOI：10.1246/bcsj.68.364

  日期：1995.1

  Synthetic methods were studied for optically active 6-oxo-3,5-isopropylidenedioxyhexanoate esters (4), which could be used as a key precursor of various kinds of artificial analogs of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors. An enantiomer (+)-4 was prepared by asymmetric reduction of β,δ-diketo esters derived from the Taber’s alcohol or l-tartrate followed by a series of chemical transformations, and the desired enantiomer (−)-4 was prepared by the same asymmetric reduction starting from d-tartrate. The key intermediate (−)-4 was finally converted into a highly potent HMG-CoA reductase inhibitor, NK-104.

  研究了合成光学活性6-氧代-3,5-异丙基二氧六酸酯（4）的方法，这些化合物可作为各种人工类3-羟基-3-甲基戊二酸酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂的关键前体。通过对来自塔贝酒精或l-酒石酸盐的β,δ-二酮酯进行不对称还原，制备了对映异构体(+)-4，随后经过一系列化学转化，最终得到所需的对映异构体(−)-4，并通过相同的不对称还原方法从d-酒石酸盐出发制得。关键中间体(−)-4最终转化为一种高效的HMG-CoA还原酶抑制剂NK-104。
• Process for Preparing Pitavastatin, Intermediates and Pharmaceuctically Acceptable Salts Thereof
  申请人：Satyanarayana Reddy Manne

  公开号：US20120016129A1

  公开（公告）日：2012-01-19

  Processes for preparing pravastatin, intermediates and pharmaceutically acceptable salts thereof are provided Crystalline forms of pravastatin, intermediates and pharmaceutically acceptable salts thereof are also disclosed.

  提供了制备普伐他汀、中间体和药用可接受盐的工艺。还公开了普伐他汀、中间体和药用可接受盐的结晶形式。
• A New and Efficient Synthesis of the HMG-CoA Reductase Inhibitor Pitavastatin
  作者：Murat Acemoglu、Andre Brodbeck、Angel Garcia、Dominique Grimler、Marc Hassel、Bernhard Riss、Robert Schreiber

  DOI：10.1002/hlca.200790106

  日期：2007.6

  A new synthetic method for the preparation of pitavastatin is described. The approach circumvents various synthetic problems associated with the buildup of the 3,5-dihydroxy-C7 acid side chain of HMG-CoA reductase inhibitors (statins). The use of the C6-amide derivative 5 instead of ester derivatives in the coupling reaction with carboxaldehyde 8 (Scheme 3) prevents undesired side reactions, such as

  描述了一种新的制备匹伐他汀的合成方法。该方法规避了与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）的3,5-二羟基-C 7酸侧链形成有关的各种合成问题。在与羧醛8的偶联反应（方案3）中使用C 6-酰胺衍生物5代替酯衍生物可防止不希望的副反应，例如消除和逆-醛醇缩合反应。该方法提供了> 99％ee的合成他汀类药物（例如匹伐他汀）和极高的总产率。对映体纯的起始原料（3 S）-3-[（叔-丁基）二甲基甲硅烷基]氧基} -5-氧代-5-[（（1S）-1-苯基乙基]氨基}戊酸（3c）是通过改进的方法由3-[（叔丁基）二甲基甲硅烷基制备的]氧基}戊二酸酐（1）和（1S）-1-苯基乙胺（2c；方案1）。
• Synthesis of an Artificial HMG-CoA Reductase Inhibitor NK-104 via a Hydrosilylation–Cross-Coupling Reaction
  作者：Kyoko Takahashi、Tatsuya Minami、Yoshio Ohara、Tamejiro Hiyama

  DOI：10.1246/bcsj.68.2649

  日期：1995.9

  The hydrosilylation of t-butyl (3R,5S)-3,5-isopropylidenedioxy-6-heptynoate with ClMe2SiH and a platinum catalyst, t-Bu3P·Pt(CH2=CHSiMe2)2O, gave an (E)-vinylsilane in high yield with high regioselectivity. A subsequent cross-coupling reaction with an aryl halide afforded t-butyl (3R,5S,6E)-7-aryl-3,5-isopropylidenedioxy-6-heptenoate. This sequence was applied to the synthesis of a potent HMG-CoA reductase inhibitor, NK-104.

  用 ClMe2SiH 和铂催化剂 t-Bu3P-Pt(CH2=CHSiMe2)2O，对 (3R,5S)-3,5-异亚丙基二氧基-6-庚炔酸叔丁酯进行氢硅烷化反应，得到了具有高产率和高区域选择性的 (E)-乙烯基硅烷。随后与芳基卤化物发生交叉偶联反应，得到了 (3R,5S,6E)-7-芳基-3,5-异亚丙基二氧基-6-庚烯酸叔丁酯。该序列被用于合成一种强效 HMG-CoA 还原酶抑制剂 NK-104。