卡博替尼 | 849217-68-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 卡博替尼
• 中文别名: 博卡替尼；N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺；N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺；卡赞替尼；卡博替尼(CABOZANTINIB)；XL184
• 英文名称: cabozantinib
• 英文别名: XL184；N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide；carbozantinib；cyclopropane-1,1-dicarboxylic acid [4-(6,7-dimethoxy-quinoline-4-yloxy)-phenyl]-amide (4-fluoro-phenyl)-amide；N-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-N’-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide；N’1-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-N1-(4- fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide；BMS-907351；1-N-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-1-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
• CAS: 849217-68-1
• 化学式: C₂₈H₂₄FN₃O₅
• 分子量: 501.514
• InChiKey: ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  212-215°C
• 沸点：
  758.1±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.396
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  98.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

Cabozantinib主要通过CYP3A4代谢，其次通过CYP2C9代谢。这两种酶都会产生一个N-氧化物代谢物。

Cabozantinib is metabolized mostly by CYP3A4 and, to a minor extent, by CYP2C9. Both enzyme produce an N-oxide metabolite.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在大规模卡博替尼临床试验中，血清转氨酶水平升高是常见的，发生在16%到97%的患者中。然而，高于正常上限（ULN）5倍以上的值仅在2%到8%的接受者中出现。血清碱性磷酸酶升高也很常见，有3%的患者的值高于ULN的3倍。尽管血清酶升高率很高，但在卡博替尼的上市前试验中并未报告临床明显的肝损伤，包括急性肝衰竭的病例。自从卡博替尼获得批准以来，没有发表过归因于其使用的肝毒性的病例报告。血清ALT、AST和碱性磷酸酶升高被列为卡博替尼产品标签中的不良反应，胆汁淤积性肝炎被提及为罕见事件，但治疗期间并未特别推荐监测血清酶。

In large clinical trials of cabozantinib, elevations in serum aminotransferase levels were common, occurring in 16% to 97% of patients. Values greater than 5 times the upper limit of normal (ULN), however, occurred in only 2% to 8% of recipients. Serum alkaline phosphatase elevations were also common and were above 3 times ULN in 3% of patients. Despite the high rate of serum enzyme elevations, cases of clinically apparent liver injury including acute liver failure were not reported in the preregistration trials of cabozantinib. Since the approval of cabozantinib, there have been no published case reports of hepatotoxicity attributed to its use. Serum ALT, AST and alkaline phosphatase elevations are listed as adverse reactions in the product label for cabozantinib, and cholestatic hepatitis is mentioned as a rare occurrence, but monitoring of serum enzymes during treatment is not specifically recommended.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

Cabozantinib带有严重胃肠瘘和穿孔的警告，以及可能致命的咯血和胃肠道出血。

Cabozantinib carries a warning of serious gastrointestinal fistulas and perforations, and potentially fatal hemoptysis and gastrointestinal hemorrhage.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

卡博替尼具有广泛的血浆蛋白结合（≥99.7%）。

Cabozantinib has extensive plasma protein binding (≥ 99.7%).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后，血浆浓度在2-5小时内达到峰值。

After oral administration, peak plasma concentration was achieved in 2-5 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Cabozantinib主要通过粪便消除（占54%），其次通过尿液消除（占27%）。

Cabozantinib is eliminated mostly by the feces (54%) and also by the urine (27%).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

分布容积是349升。

The volume of distribution is 349L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在稳态下，清除率为4.4升/小时。

At steady state, the clearance is 4.4 L/hr.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2933499090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H320,H335
• 储存条件：
  室温且干燥环境下使用。

制备方法与用途

卡博替尼（Cabozantinib, XL184）是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，具有广泛的抗肿瘤作用。它主要通过抑制以下几个关键受体来发挥其抗癌效果：

主要靶点

• VEGFR2 (KDR)：IC50为 0.035 nM
• c-Met：IC50为1.3 nM
• AXL：IC50为7 nM

此外，卡博替尼还能够有效抑制其他受体酪氨酸激酶，包括：

• Ret (4 nM)
• Kit (4.6 nM)
• Flt-1/3/4 (12 nM/11.3 nM/6 nM)
• Tie2 (14.3 nM)

体内研究

卡博替尼在多种动物模型中显示出显著的抗癌效果：

• 胰腺癌模型：以30 mg/kg剂量处理携带自发性胰岛细胞瘤的RIP-Tag2小鼠，可扰乱83%肿瘤血管，并引起广泛的瘤内缺氧和广泛肿瘤细胞凋亡。

• 转移性横纹肌肉瘤（MPNST）模型：在SCID小鼠中显著废除了人MPNST移植瘤的生长和转移。

• 乳腺癌、肺癌和胶质瘤模型：持续抑制这些类型的肿瘤生长，降低肿瘤和内皮细胞增殖，并促进凋亡。

体外研究

卡博替尼能够有效抑制多种受体的磷酸化：

• 在0.1-0.5 μM浓度下处理MPNST细胞时，显著抑制组成型和诱导型Met磷酸化及其下游信号。
• XL184还能够抑制HGF诱导的MPNST细胞迁移和侵袭。

生物活性

卡博替尼能够在无细胞试验中诱导PUMA依赖性凋亡，并通过AKT/GSK-3β/NF-κB信号通路影响结肠癌细胞。此外，它还是一个有效的VEGFR2抑制剂，在无细胞试验中的IC50为0.035 nM。

机制

卡博替尼主要通过以下几种方式发挥其抗癌作用：

1. 抑制血管生成：通过抑制VEGFR2、Tie2等受体，减少肿瘤相关的新血管形成。
2. 促进肿瘤细胞凋亡：通过诱导PUMA依赖性凋亡通路，直接导致癌细胞死亡。
3. 抑制肿瘤生长和转移：通过多种机制（包括抑制代谢信号传导）来阻止肿瘤进展。

综上所述，卡博替尼是一种具有广泛靶点的强效抗肿瘤药物，在临床前研究中展现出了显著的效果。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	N-(4-((6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)phenyl)-N'-(4-fluorophenyl)malonamide	——	C26H22FN3O5	475.476
  1-[[4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基]氨基甲酰基]环丙烷羧酸卡博替尼杂质	1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenylcarbamoyl]cyclopropane carboxylic acid	849217-77-2	C22H20N2O6	408.411
  ——	methyl 1-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-3-yloxy)phenylcarbamoyl)cyclopropanecarboxylate	1584696-82-1	C23H22N2O6	422.437
  6,7-二甲氧基-4-(4-氨基苯氧基)喹啉	4-((6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)aniline	190728-25-7	C17H16N2O3	296.326
  6,7-二甲氧基-4-(4-硝基-苯氧基)-喹啉	6,7-dimethoxy-4-(4-nitrophenoxy)quinoline	190728-24-6	C17H14N2O5	326.309
  ——	4-(4-bromophenoxy)-6,7-dimethoxyquinoline	——	C17H14BrNO3	360.207
  ——	cyclopropane-1,1-dicarboxylic acid (4-benzyloxy-phenyl)-amide-(4-fluoro-phenyl)-amide	849217-59-0	C24H21FN2O3	404.441
  N-(4-氟苯基)-n-(4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺	N-(4-fluorophenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide	849217-60-3	C17H15FN2O3	314.316

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  卡博替尼杂质DYH	cabozantinib-N-oxide	1621681-63-7	C28H24FN3O6	517.513

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  卡博替尼 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 0.4h， 生成 cabozantinib hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORMS OF CABOZANTINIB PHOSPHATE AND CABOZANTINIB HYDROCHLORIDE
  [FR] FORMES CRISTALLINES DE PHOSPHATE ET DE CHLORHYDRATE DE CABOZANTINIB

  摘要：

  本发明涉及卡博替尼磷酸盐和卡博替尼盐酸盐的结晶形式及其制备方法。此外，本发明涉及包含所述结晶形式的药物组合物以及它们作为抗癌药物的用途。卡博替尼，即N-{4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N'- (4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺，其化学结构如下：Formula。

  公开号：

  WO2016150966A1
• 作为产物：
  描述：

  卡博替尼苹果酸盐 在 水 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 丙酮 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 卡博替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL POLYMORPHS OF CABOZANTINIB (S)-MALATE AND CABOZANTINIB FREE BASE
  [FR] NOUVEAUX POLYMORPHES DE (S)-MALATE DE CABOZANTINIB ET CABOZANTINIB SOUS FORME DE BASE LIBRE

  摘要：

  本公开提供了卡博替尼（S）-苹果酸盐的新型晶型形式，分别标记为M1、M2、M3和M4，以及卡博替尼游离碱的新型晶型形式，形式为M1、M2和M3，以及它们的制备方法。本公开还提供了制备晶体卡博替尼（S）-苹果酸盐形式N-1的方法。公式（I）

  公开号：

  WO2015177758A1

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS SUBSTITUÉS DE PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINES COMME INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2017011776A1

  公开（公告）日：2017-01-19

  Provided herein are compounds of the General Formula I: and stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, in which A, B, D, E, X1, X2, X3 and X4 have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including diseases or disorders mediated by a RET kinase.

  本文提供了一般式I的化合物及其立体异构体和药用可接受的盐或溶剂，其中A、B、D、E、X1、X2、X3和X4的含义如规范中所述，这些化合物是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括由RET激酶介导的疾病或紊乱。
• [EN] CRYSTALLINE FORMS<br/>[FR] FORMES CRISTALLINES
  申请人：METCALF ANDREW T

  公开号：WO2019075108A1

  公开（公告）日：2019-04-18

  Provided herein are compound of Formula I-IV and pharmaceutically acceptable salts thereof which exhibit rearranged during transfection (RET) kinase inhibition. In particular, provided herein are novel crystalline forms of 4-(6-(4-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula I), 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula II), 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-(6-methoxynicotinoyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula III), 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(4-hydroxy-4-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula IV), and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, processes for making the compounds, and the use of the compounds in therapy. More particularly, the application relates to novel crystalline forms of Formula I-IV and pharmaceutically acceptable salts thereof useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  本文提供了化合物I-IV及其药学上可接受的盐，这些化合物在转染期间表现出重排（RET）激酶抑制作用。具体来说，本文提供了4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物I）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物II）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物III）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物IV）及其药学上可接受的盐，包括含有这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法，以及这些化合物在治疗中的应用。更具体地，本申请涉及化合物I-IV的新晶型及其药学上可接受的盐，用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括与RET相关的疾病和疾病。
• A New Synthesis of Cabozantinib
  作者：Ran Fang、Bin Wang、Zhiwei Zhao、Lingfeng Yin、Han Wang、Jingli Xu

  DOI：10.1080/00304948.2019.1615362

  日期：2019.7.4

  far. With regard to preparation of the key intermediate 6,7-dimethoxyquinolin-4-ol (6), there are two kinds of approaches, as shown in Scheme 1. A common route to prepare 6 is based on Gould-Jacobs methodology, in which the Meldrum's acid derivative 4 is heated with Dowtherm A at > 230 C for several hours to give 6. This method is short, but the main problem is that the high reaction temperature leads

  卡博替尼（1，方案 1）作为 CometriqR 销售，是酪氨酸激酶 c-Met 和 VEGFR2 的小分子抑制剂。它由 Exelixis Inc. 开发，并于 2012 年被美国 FDA 批准用于先前接受过抗血管生成治疗的甲状腺髓样癌和晚期肾细胞癌。迄今为止，已经开发了两种卡博替尼的合成路线。关于关键中间体6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(6)的制备，有两种途径，如Scheme 1所示。制备6的常用途径是基于Gould-Jacobs方法，其中Meldrum的酸衍生物4与Dowtherm A在> 230°C下加热数小时得到6。该方法很短，但主要问题是反应温度高导致过程复杂和乏味。Dowtherm A 是一种高沸点溶剂，难以回收，对环境有害，并可能引起工人过敏反应，我们在自己的经验中已经看到了这种影响。或者，1-(2-氨基苯基)ethan-1-one 5 在强碱性条件下与甲酸乙酯反应，以 55%
• [EN] SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINES COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2019143977A1

  公开（公告）日：2019-07-25

  Provided herein are compounds of the Formula I: [INSERT FORMULA I] and tautomers, stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein R1, R2 and Ry have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  本文提供了Formula I的化合物：[插入Formula I]及其互变异构体、立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂化合物，其中R1、R2和Ry具有规范中给定的含义，它们是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括与RET相关的疾病和紊乱。
• [EN] CYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USING SAME<br/>[FR] COMPOSÉS CYCLIQUES ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：SCHRODINGER INC

  公开号：WO2021134004A1

  公开（公告）日：2021-07-01

  The present application relates to compounds of Formula (I), as defined herein, and pharmaceutically acceptable salts thereof which are MALT1 inhibitors. The present application also describes pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I), and pharmaceutically acceptable salts thereof, and methods of using the compounds and compositions for treating diseases, such as cancer, autoimmune disorders, and inflammatory disorders.

  本申请涉及以下式（I）的化合物及其药用盐，其在此处定义为MALT1抑制剂。本申请还描述了包括式（I）化合物及其药用盐的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物治疗疾病（如癌症、自身免疫性疾病和炎症性疾病）的方法。