(±)-huprine Y

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: (±)-huprine Y
• 英文别名: huprine Y；(1S,13S)-7-chloro-15-methyl-10-azatetracyclo[11.3.1.02,11.04,9]heptadeca-2,4(9),5,7,10,14-hexaen-3-amine
• 化学式: C₁₇H₁₇ClN₂
• 分子量: 284.788
• InChiKey: UKCBMHDZLYYTMI-WDEREUQCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  38.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (±)-huprine Y 在 Hoveyda-Grubbs catalyst second generation 、 对苯醌 、 potassium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 74.0h， 生成 (E)-8-[(3-chloro-6,7,10,11-tetrahydro-9-methyl-7,11-methanocycloocta[b]quinolin-12-yl)amino]-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-6-octenamide
  参考文献：
  名称：

  Discovery of a Potent Dual Inhibitor of Acetylcholinesterase and Butyrylcholinesterase with Antioxidant Activity that Alleviates Alzheimer-like Pathology in Old APP/PS1 Mice

  摘要：

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01775
• 作为产物：
  描述：

  1,3-金刚烷二醇 在 4-二甲氨基吡啶 、 aluminum (III) chloride 、 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 对甲苯磺酰氯 作用下， 以 乙醇 、 1,2-二氯乙烷 、 甲苯 为溶剂， 20.0~130.0 ℃ 、2.07 MPa 条件下， 反应 5.5h， 生成 (±)-huprine Y
  参考文献：
  名称：

  开发2-甲氧基胡布林作为阿尔茨海默氏病治疗的新型药物。

  摘要：

  他克林（THA）是第一种临床上有效的乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，也是第一种批准用于治疗阿尔茨海默氏病（AD）的药物，由于其副作用，尤其是其肝毒性，因此已退出市场。如今，THA已成为设计可能适用于AD治疗的新型药物的有价值的支架。一种这样的化合物，即7-甲氧基他克林（7-MEOTA），表现出令人着迷的轮廓，具有抑制的肝毒性并同时保留了AChE抑制特性。另一类有趣的AChE抑制剂代表Huprines，它是通过将已知AChE抑制剂-THA和（-）-石杉碱A的两个片段合并而设计的。该化合物家族的几个成员比母体化合物更有效的人AChE抑制剂。最有前途的是所谓的Huprine X和Y。

  DOI：

  10.3390/molecules22081265

文献信息

• Improved synthetic pathway for the derivatization of huprine scaffold
  作者：Cyril Ronco、Ludovic Jean、Pierre-Yves Renard

  DOI：10.1016/j.tet.2010.07.021

  日期：2010.9

  In the search of new huprine-like acetylcholinesterase binders, we have developed an improved, shorter, and high-scalable synthetic pathway for the huprine synthesis based on a Reformatsky reaction–one-pot fragmentation/Friedländer condensation sequence. An extension for the one-pot synthesis of huprine-like 4-chloroquinolines is also presented. This modified route is particularly interesting as it

  在寻找新的类似于胡派林的乙酰胆碱酯酶结合剂的过程中，我们基于Reformatsky反应-一锅裂解/弗里德兰德缩合序列，为胡派林合成开发了一条改进的，较短的，可扩展的合成途径。还提出了锅法合成的类似胡夫林的4-氯喹啉的扩展。该修饰的途径特别令人感兴趣，因为它允许从市售材料中仅三个步骤就产生在位置9处含有官能团的蛇麻碱。
• [EN] BETA-AMYLOID-DIRECTED MULTITARGET COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE<br/>[FR] COMPOSÉS À CIBLES MULTIPLES DIRIGÉS CONTRE LA PROTÉINE BÊTA-AMYLOÏDE POUR LE TRAITEMENT DE LA MALADIE D'ALZHEIMER
  申请人：UNIV BARCELONA

  公开号：WO2013167711A1

  公开（公告）日：2013-11-14

  The compounds of formula (I), or its pharmaceutically acceptable salts, or any stereoisomer or mixture thereof, wherein: R1 is a (C1-C2) alkyl radical; R2 and R3 are radicals independently selected from the group consisting of F, CI and methyl R4 is H or OH; A is a birradical selected from the group consisting of -(CH2)n- and -(CH2)-phenyl-(CH2)-; t is an integer from 0 to 1; and n is an integer from 8 to 15, are useful for the treatment of Alzheimer's disease.

  式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，或任何立体异构体或混合物，其中：R1是(C1-C2)烷基基团；R2和R3是从F、Cl和甲基组成的基团中独立选择的基团；R4是H或OH；A是从-(CH2)n-和-( )-苯基-( )-组成的双基团中选择的；t是从0到1的整数；n是从8到15的整数，适用于治疗阿尔茨海默病。
• [EN] MULTITARGET COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE<br/>[FR] COMPOSÉS À CIBLES MULTIPLES POUR LE TRAITEMENT DE LA MALADIE D'ALZHEIMER
  申请人：UNIV BARCELONA

  公开号：WO2020193448A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  The invention provides compounds of formula I wherein: m is 0, 1 or 2; n is 2, 3, 4 or 5; R0 and R1 are both H, or they form a bridge -CH2-C(R4 )=CH-, R4 being CH3 or CH2CH3; R2 and R3 independently are H, F, Cl or (C1-C4)-alkyl; R5 is H, F, Cl, Br, I, OCH3, OCF3, SF5, SO2F, SO2CH3, NO2, CF3 or (C1-C4)-alkyl; R6 and R7 independently are H, F, Cl, CH3 or CF3; and optionally R5 and R6 form a bridge -O-CH2 -O-, R7 being H, in vitro assays show that compounds I are simultaneously inhibitors of acetylcholinesterase and inhibitors of soluble epoxide hydrolase, and that they have a good blood-brain barrier permeability. Thus, compounds I are multitarget active pharmaceutical ingredients for the treatment of Alzheimer's disease in humans.

  该发明提供了以下结构的化合物，其中：m为0、1或2；n为2、3、4或5；R0和R1均为H，或它们形成一个桥 -CH2-C(R4)=CH-，其中R4为CH3或 ；R2和R3独立地为H、F、Cl或(C1-C4)-烷基；R5为H、F、Cl、Br、I、O 、O 、SF5、SO2F、SO2 、NO2、CF3或(C1-C4)-烷基；R6和R7独立地为H、F、Cl、 或 ；并且可选地R5和R6形成一个桥 -O- -O-，其中R7为H，在体外实验表明化合物I同时是乙酰胆碱酯酶抑制剂和可溶性环氧化酶抑制剂，并且它们具有良好的血脑屏障透过性。因此，化合物I是治疗人类阿尔茨海默病的多靶活性药用成分。
• Multigram Synthesis and in Vivo Efficacy Studies of a Novel Multitarget Anti-Alzheimer’s Compound
  作者：Irene Sola、Elisabet Viayna、Tània Gómez、Carles Galdeano、Matteo Cassina、Pelayo Camps、Margherita Romeo、Luisa Diomede、Mario Salmona、Pilar Franco、Mireille Schaeffer、Diego Colantuono、David Robin、Daniela Brunner、Nicole Taub、Birgit Hutter-Paier、Diego Muñoz-Torrero

  DOI：10.3390/molecules20034492

  日期：——

  amyloid plaque load. Despite the clear protective and cognitive effects of AVCRI104P4, the lack of Aβ lowering effect in vivo might be related to its lower in vitro potency toward Aβ aggregation and formation as compared with its higher anticholinesterase activities. Further lead optimization in this series should thus focus on improving the anti-amyloid/anticholinesterase activity ratio.

  我们描述了多奈哌齐-海普林杂种的多克合成和体内功效研究，该杂种已被发现在治疗阿尔茨海默病 (AD) 方面显示出有前景的体外多靶点谱。其合成的关键步骤是通过手性 HPLC 对中间体外消旋 Huprine Y 进行新型多克制备型色谱分离。将这种化合物施用于表达人 Aβ42 的转基因 CL4176 和 CL2006 秀丽隐杆线虫菌株，这里用作 AD 的简化动物模型，导致显着保护免受 Aβ42 诱导的毒性。然而，在 CL2006 蠕虫中，这种保护作用并没有伴随着淀粉样蛋白沉积物的减少。对转基因 APPSL 小鼠（一种成熟的 AD 动物模型）口服给药 3 个月，可改善短期记忆，但没有改变 Aβ 肽的大脑水平，也没有改变皮质和海马淀粉样斑块的负荷。尽管 AVCRI104P4 具有明显的保护和认知作用，但与较高的抗胆碱酯酶活性相比，体内 Aβ 降低作用的缺乏可能与其体外对 Aβ 聚集和形成的效力较低有关
• Novel Levetiracetam Derivatives That Are Effective against the Alzheimer-like Phenotype in Mice: Synthesis, in Vitro, ex Vivo, and in Vivo Efficacy Studies
  作者：Irene Sola、Ester Aso、Daniela Frattini、Irene López-González、Alba Espargaró、Raimon Sabaté、Ornella Di Pietro、F. Javier Luque、M. Victòria Clos、Isidro Ferrer、Diego Muñoz-Torrero

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b00624

  日期：2015.8.13

  cholinergic pathologies as well as β-amyloid (Aβ)-induced epileptiform activity, some of the mechanisms that eventually lead to cognitive deficits in Alzheimer’s disease patients. These hybrids are potent inhibitors of human acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in vitro and moderately potent Aβ42 and tau antiaggregating agents in a simple E. coli model of amyloid aggregation. Ex vivo determination of

  我们已经合成了一系列由七亚甲基连接的左乙拉西坦-胡派林和左乙拉西坦-（6-氯）他克林杂种，以击中淀粉样蛋白，tau蛋白和胆碱能病理学以及β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的癫痫样活性，其中一些机制最终导致阿尔茨海默氏病患者的认知功能障碍。这些杂合体在体外是人乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的有效抑制剂，在简单的淀粉样蛋白大肠杆菌模型中是中等有效的Aβ42和tau抗聚集剂。腹膜内注射给C57BL6J小鼠后，这些化合物的脑内乙酰胆碱酯酶抑制活性的离体测定证明了它们进入大脑的能力。左乙拉西坦-胡派林杂种10用5 mg / kg剂量治疗4周后，可显着降低APP / PS1小鼠的癫痫发作，皮质淀粉样蛋白负荷和神经炎症的发生率。此外，杂种10从认知缺陷中拯救了转基因小鼠，从而成为一种有趣的疾病改良抗阿尔茨海默氏症候选药物。