地兰佐米 | 847499-27-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酶体(Proteases)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 地兰佐米
• 中文别名: [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-羟基-1-氧代-2-[[(6-苯基-2-吡啶基)羰基]氨基]丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸
• 英文名称: Delanzomib
• 英文别名: CEP-18770；[(1R)-1-[[(2S,3R)-3-hydroxy-2-[[(6-phenylpyridin-2-yl)carbonyl]amino]-1-oxobutyl]amino]-3-methylbutyl]boronic acid；[(1R)-1-[[(2S,3R)-3-hydroxy-2-[(6-phenylpyridine-2-carbonyl)amino]butanoyl]amino]-3-methylbutyl]boronic acid
• CAS: 847499-27-8
• 化学式: C₂₁H₂₈BN₃O₅
• 分子量: 413.281
• InChiKey: SJFBTAPEPRWNKH-CCKFTAQKSA-N

物化性质

• 熔点：
  178-190°C (dec.)
• 密度：
  1.207
• 溶解度：
  乙腈（微溶）、氯仿（微溶）、甲醇（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.77
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  132
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  29333990
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H317,H319

制备方法与用途

生物活性

Delanzomib (CEP-18770) 是一种口服有效的、具有胰凝乳蛋白酶样活性的蛋白酶体抑制剂，IC50 为3.8 nM。它仅最低限度地抑制蛋白酶体的胰蛋白酶和肽谷氨酰基活性。其 Phase 1/2 研究显示了良好的效果。

靶点

Target	Value
胰凝乳蛋白酶样蛋白酶体	3.8 nM

体外研究

CEP-18770能有效抑制糜蛋白酶类，IC50 值为3.8 nM，并且也轻微抑制肽基转移酶活性。其IC50值与硼替佐米相似，均在低纳摩尔浓度下抑制糜蛋白酶和半胱天冬酶的活性。

CEP-18770对A2780卵巢癌细胞、PC3前列腺癌、H460 SC肺癌、LoVo结肠癌、RPMI8226多发性骨髓瘤及HS-Sultan间变性非霍奇金淋巴瘤的IC50值分别为13.7, 22.2, 34.2, 11.3, 5.6 和8.2 nM。CEP-18770作用于一些多发性骨髓瘤和慢性粒细胞白血病细胞系K562，抑制泛素-蛋白酶体途径。它诱导泛素蛋白累积超过4到8小时，这种作用与硼替佐米类似。用CEP-18770预处理可完全抑制IκBα降解，并且在RPMI-8226和U266细胞中明显抑制NF-κB高水平活性。

CEP-18770对MM细胞系的凋亡前体活性不仅作用于肿瘤促进的MM细胞系，还对原代MM细胞（包括复发和难治性患者）具有活性，其中一些已经接受过硼替佐米治疗。此外，CEP-18770与美法仑或硼替佐米联用可协同抑制MM细胞活力。

体内研究

CEP-18770持久抑制肿瘤体重，这种作用呈剂量依赖性。相较于硼替佐米处理组，CEP-18770能诱导肿瘤衰退，并在剂量上表现出相同的效果。与硼替佐米相比，CEP-18770增加无瘤鼠的比率，并且这一效果也呈现剂量相关性。

口服处理后的CEP-18770显著降低肿瘤重量，其抑制肿瘤蛋白酶活性的能力优于硼替佐米，并呈剂量依赖性。在MM移植瘤模型中，CEP-18770的最大细胞凋亡信号是硼替佐米的2.5倍。

此外，在移植瘤模型中，单独口服处理CEP-18770也表现出抗MM效果，并且能够完全抑制对美法仑敏感和抗美法仑肿瘤的增长。与单一治疗相比，CEP-18770和硼替佐米联用诱导了对硼替佐米敏感的肿瘤完全衰退，并显著延缓了对抗硼替佐米肿瘤的衰退。

用途

Delanzomib 是一种口服有效的蛋白酶体抑制剂，已被证明可以下调 NF-κB、诱导凋亡、抑制血管生成和 M-CSF-RANKL 所引起的破骨细胞分化。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  地兰佐米 、 二乙醇胺 以243 g的产率得到6-(2S,3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-dioxoazaborocan-2-yl)-3-methylbutyl]-3-hydroxy-2-[(6-phenylpyridin-2-yl)-formamido]butanamide monohydrate
  参考文献：
  名称：

  Development and Scale-Up of an Optimized Route to the Peptide Boronic Acid, CEP-18770

  摘要：

  CEP-18770 is an unstable peptide boronic acid and an amorphous solid, making it a challenging synthetic target. Process R&D led to a new process that avoided chromatography through crystalline intermediates, increased atom and volume efficiency, provided a chromophore, and gave higher yields and purity. A stable, crystalline diethanolamine adduct was discovered that has the potential to be used as a prodrug.

  DOI：

  10.1021/op400010u
• 作为产物：
  描述：

  2-羧基-6-苯基吡啶 在 盐酸 、 氯化亚砜 、 异丁基硼酸 、 sodium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 甲醇 、 正庚烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 地兰佐米
  参考文献：
  名称：

  Proteasome inhibitor delanzomib for use in the treatment of lupus

  摘要：

  本发明提供了一种治疗狼疮的方法，包括向受试者施用化合物A的步骤。

  公开号：

  US09340559B2

文献信息

• Discovery of a Potent, Selective, and Orally Active Proteasome Inhibitor for the Treatment of Cancer
  作者：Bruce D. Dorsey、Mohamed Iqbal、Sankar Chatterjee、Ernesto Menta、Raffaella Bernardini、Alberto Bernareggi、Paolo G. Cassarà、Germano D’Arasmo、Edmondo Ferretti、Sergio De Munari、Ambrogio Oliva、Gabriella Pezzoni、Cecilia Allievi、Ivan Strepponi、Bruce Ruggeri、Mark A. Ator、Michael Williams、John P. Mallamo

  DOI：10.1021/jm7010589

  日期：2008.2.1

  malignant cells. The successful development of the 20S human proteasome inhibitor bortezomib for the treatment of relapsed and refractory multiple myeloma has established this targeted intervention as an effective therapeutic strategy. Herein, the potent, selective, and orally bioavailable threonine-derived 20S human proteasome inhibitor that has been advanced to preclinical development, [(1R)-1-[[(2 S,3

  泛素-蛋白酶体途径在调节细胞蛋白的产生和破坏中起关键作用。这些途径介导增殖和细胞存活，特别是在恶性细胞中。用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤的20S人类蛋白酶体抑制剂硼替佐米的成功开发已将这种靶向干预确立为有效的治疗策略。在本文中，有效，选择性和口服生物利用的苏氨酸来源的20S人蛋白酶体抑制剂已被推进到临床前开发，[（1R）-1-[[（2 S，3 R）-3-hydroxy-2-[[公开了6-苯基吡啶-2-羰基氨基] -1-氧丁基]氨基] -3-甲基丁基]硼酸20（CEP-18770）。
• Proteasome inhibitor delanzomib for use in the treatment of lupus
  申请人：Ruggeri Bruce A.

  公开号：US09340559B2

  公开（公告）日：2016-05-17

  The present invention provides a method for treating lupus in a subject, comprising the step of administering to the subject Compound A.

  本发明提供了一种治疗狼疮的方法，包括向受试者施用化合物A的步骤。
• [EN] PROTEASOME INHIBITORS AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION, PURIFICATION AND USE<br/>[FR] INHIBITEURS DU PROTÉASOME ET LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION, D'ÉPURATION ET D'UTILISATION
  申请人：CEPHALON INC

  公开号：WO2011087822A1

  公开（公告）日：2011-07-21

  The invention provides boronic esters of Formula (I) wherein R1, R2, R3, and R4 are as described herein, and methods for the preparation and purification thereof.

  该发明提供了式（I）的硼酯，其中R1、R2、R3和R4如本文所述，并提供了其制备和纯化方法。
• Organic Process Research and Development 2013, 17, 422-426
  作者：

  DOI：——

  日期：——
• Development and Scale-Up of an Optimized Route to the Peptide Boronic Acid, CEP-18770
  作者：Renee C. Roemmele、Michael A. Christie

  DOI：10.1021/op400010u

  日期：2013.3.15

  CEP-18770 is an unstable peptide boronic acid and an amorphous solid, making it a challenging synthetic target. Process R&D led to a new process that avoided chromatography through crystalline intermediates, increased atom and volume efficiency, provided a chromophore, and gave higher yields and purity. A stable, crystalline diethanolamine adduct was discovered that has the potential to be used as a prodrug.