左乙拉西坦 | 102767-28-2

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 抗癫痫及抗惊厥药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 左乙拉西坦
• 中文别名: (S)-alpha-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷；(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
• 英文名称: levetiracetam
• 英文别名: (S)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide；(S)-(-)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide；(2S)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide；keppra；(2S)-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)butanamide
• CAS: 102767-28-2
• 化学式: C₈H₁₄N₂O₂
• mdl: MFCD00868507
• 分子量: 170.211
• InChiKey: HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N

物化性质

• 熔点：
  118-119°C
• 比旋光度：
  -89.7 º
• 闪点：
  9℃
• 溶解度：
  在水中的溶解度>5mg/mL
• 颜色/状态：
  Crystals from ethyl acetate
• 气味：
  Faint
• 味道：
  Bitter
• 蒸汽压力：
  3.5X10-6 mm Hg at 25 °C
• 旋光度：
  Specific optical rotation: -90 deg at 25 °C/D (c = 1 in acetone)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.3
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  63.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

左乙拉西坦在体内几乎不代谢 - 主要的代谢途径似乎是它的酰胺基团通过酶促水解，产生一个不活跃的羧酸代谢物，L057，约占给药总剂量的24%。负责这种反应的具体酶（s）尚不清楚，但已知这条途径独立于肝脏的CYP酶，并且据推测主要是由血液和其他组织中的B型酯酶驱动的。已经鉴定出两个涉及对吡咯烷酮环进行修改的次要代谢物，一个是环羟基化（占总剂量的1.6%）另一个是环结构开环（占总剂量的0.9%）。

Levetiracetam is minimally metabolized within the body - the major metabolic pathway appears to be the enzymatic hydrolysis of its acetamide group which produces an inactive carboxylic acid metabolite, L057, which accounts for approximately 24% of the total administered dose. The specific enzyme(s) responsible for this reaction are unclear, but this pathway is known to be independent of hepatic CYP enzymes and has been proposed to be driven primarily by type B esterases in the blood and other tissues. Two minor metabolites involving modifications to the pyrrolidone ring have been identified, one involving hydroxylation of the ring (constituting 1.6% of the total dose) and the other involving opening of the ring structure (constituting 0.9% of the total dose).

来源:DrugBank

代谢

左乙拉西坦在人体内并不广泛代谢。主要代谢途径是乙酰胺基团的酶促水解，产生羧酸代谢物ucb L057（剂量的24%）且不依赖于任何肝脏细胞色素P450同工酶。主要代谢物在动物癫痫模型中是无活性的。两个次要代谢物被识别为2-氧代-吡咯烷环羟基化（剂量的2%）和2-氧代-吡咯烷环在5位开环（剂量的1%）的产物。左乙拉西坦或其主要代谢物之间没有对映异构体转换。

Levetiracetam is not extensively metabolized in humans. The major metabolic pathway is the enzymatic hydrolysis of the acetamide group, which produces the carboxylic acid metabolite, ucb L057 (24% of dose) and is not dependent on any liver cytochrome P450 isoenzymes. The major metabolite is inactive in animal seizure models. Two minor metabolites were identified as the product of hydroxylation of the 2-oxo-pyrrolidine ring (2% of dose) and opening of the 2-oxo-pyrrolidine ring in position 5 (1% of dose). There is no enantiomeric interconversion of levetiracetam or its major metabolite.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

前瞻性研究报告称，长期服用左乙拉西坦治疗并未伴随血清转氨酶水平的显著升高，临床上明显的肝损伤也未观察到。然而，自从左乙拉西坦获得使用批准并广泛上市以来，它已经被关联到罕见的血清酶水平升高和偶尔的临床上明显的肝损伤案例。开始服用左乙拉西坦后肝损伤出现的时间从1周到5个月不等，通常的损伤模式是肝细胞型。免疫过敏特征和自身抗体很少见。至少有一例归因于左乙拉西坦的急性肝衰竭已经发表，但报告的临床明显肝损伤案例数量很少。此外，尽管左乙拉西坦在罕见情况下与药物超敏反应综合症（DRESS）和史蒂文斯-约翰逊综合症有关联，它通常被认为是在使用芳香族抗惊厥药物后发展出抗惊厥药超敏反应（DRESS）综合症的患者的一个合理的替代疗法。

Prospective studies reported that chronic levetiracetam therapy was not accompanied by significant elevations in serum aminotransferase levels and clinically apparent liver injury was not observed. Since its approval for use and wide spread availability, however, levetiracetam has been linked to rare instances of serum enzyme elevations and occasional cases of clinically apparent liver injury. The time to onset of liver injury after starting levetiracetam has ranged from 1 week to 5 months and the usual pattern of injury has been hepatocellular. Immunoallergic features and autoantibodies were rare. At least one case of acute liver failure attributed to levetiracetam has been published, but the number of reported cases clinically apparent cases of liver injury has been few. In addition, levetiracetam is usually considered a reasonable alternative therapy in patients who develop anticonvulsant hypersensitivity (DRESS) syndrome after aromatic anticonvulsant use despite the fact that it has been implicated in rare instances of DRESS and Stevens Johnson syndrome.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

左乙拉西坦

Compound:levetiracetam

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

左乙拉西坦口服给药后迅速且几乎完全吸收，报告的绝对口服生物利用度几乎为100%。单次剂量后Tmax大约为1.3小时，单次1000mg剂量后的Cmax为31微克/毫升，重复给药后的Cmax为43微克/毫升。与食物同服左乙拉西坦会使Tmax延迟大约1.5小时，并使Cmax降低20%。

Levetiracetam is rapidly and nearly completely absorbed following oral administration, with a reported absolute oral bioavailability of essentially 100%. Tmax is approximately 1.3 hours after dosing, and Cmax is 31 μg/mL following a single 1000mg dose and 43 μg/mL following repeated dosing. Co-administration of levetiracetam with food delays Tmax by approximately 1.5 hours and decreases Cmax by 20%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约66%的服用剂量以未改变的药物形式从尿液中排出，而只有0.3%的总剂量通过粪便排出。左乙拉西坦的主要非活性代谢物L057也在尿液中，大约占服用剂量的24%。

Approximately 66% of the administered dose of levetiracetam is excreted in the urine as unchanged drug, while only 0.3% of the total dose is excreted via the feces. The primary inactive metabolite of levetiracetam, L057, is also found in the urine as approximately 24% of the administered dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

利伐昔罗的分布体积大约为0.5到0.7升/千克。

The volume of distribution of levetiracetam is approximately 0.5 to 0.7 L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

左乙拉西坦的总血浆清除率为0.96 mL/min/kg，其中肾清除率为0.6 mL/min/kg。左乙拉西坦的主要非活性代谢物L057的肾清除率为4 mL/min/kg。鉴于相当大比例的药物通过肾脏清除，左乙拉西坦在肾功能损害患者中的总体清除率会降低。

The total plasma clearance of levetiracetam is 0.96 mL/min/kg, with renal clearance comprising 0.6 mL/min/kg. The primary inactive metabolite of levetiracetam, L057, has a renal clearance of 4 mL/min/kg. Given the relatively high proportion of drug undergoing renal clearance, overall clearance of levetiracetam is reduced in patients with renal impairment.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

左乙拉西坦的吸收是迅速的，空腹受试者在口服给药后大约一小时达到血浆峰浓度。左乙拉西坦片的口服生物利用度为100%，片剂和口服溶液在吸收的速度和程度上是生物等效的。食物不影响左乙拉西坦的吸收程度，但会使C max降低20%，并将T max推迟1.5小时。

Absorption of levetiracetam is rapid, with peak plasma concentrations occurring in about an hour following oral administration in fasted subjects. The oral bioavailability of levetiracetam tablets is 100% and the tablets and oral solution are bioequivalent in rate and extent of absorption. Food does not affect the extent of absorption of levetiracetam but it decreases C max by 20% and delays T max by 1.5 hours.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S26
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• RTECS号：
  UX9656166
• 危险性防范说明：
  P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H319
• 储存条件：
  存放于室温环境中，并请密封保存。

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Levetiracetam
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
无数据资料
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性毒性, 经口 (类别 4)
眼睛刺激 (类别 2A)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 警告
危险申明
H302 吞咽有害。
H319 造成严重眼刺激。
警告申明
预防措施
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P280 戴护目镜/戴面罩。
事故响应
P301 + P312 如果吞咽并觉不适: 立即呼叫解毒中心或就医。
P305 + P351 + P338 如与眼睛接触，用水缓慢温和地冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取
出，取出隐形眼镜，然后继续冲洗.
P330 漱口。
P337 + P313 如仍觉眼睛刺激：求医/就诊。
废弃处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: C8H14N2O2
分子式
: 170.21 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Levetiracetam
<=100%
化学文摘登记号(CAS 102767-28-2
No.)

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用大量水彻底冲洗至少15分钟并请教医生。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
使用个人防护用品。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 避免形成粉尘和气溶胶。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
根据良好的工业卫生和安全规范进行操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟)
检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
如须暴露于有害环境中,请使用P95型(美国)或P1型(欧盟 英国
143)防微粒呼吸器。如需更高级别防护,请使用OV/AG/P99型(美国)或ABEK-P2型 (欧盟 英国 143)
防毒罐。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 结晶
颜色: 白色
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 静脉内的 - 大鼠 - 1,038 mg/kg
半数致死剂量 (LD50) 静脉内的 - 小鼠 - 1,081 mg/kg
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 误吞对人体有害。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 造成严重眼刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: UX9656166

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

左乙拉西坦简介

左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）是一种吡拉西坦衍生物，于1999年获美国FDA批准，最初用于治疗成人部分性癫痫发作。2005年，其口服片剂和溶液剂被批准用于4岁及以上儿童的部分性发作辅助治疗。

药理作用

左乙拉西坦对由点燃和化学诱发的广泛间性发作动物模型非常有效，确切的抗癫痫机制尚不明确，但与传统抗癫痫药物不同，在治疗浓度时并不影响γ-氨基丁酸能和谷氨酸能神经元介导的突触传导。其抗癫痫机理可能包括：1）抑制海马区锥体神经元高电压激活型离子通道；2）作用于突触囊泡蛋白，通过调节突触囊泡的胞外分泌功能和突触前神经递质的释放，从而抑制痫性放电；3）反转受体激动剂的负变构效应，对γ-氨基丁酸能和甘氨酸能神经元的抑制，间接增强GABA和甘氨酸的中枢抑制作用；4）阻断大脑皮层受体下调并将下调的受体滞留于海马区而增强对神经元回路的抑制作用。最新研究表明，左乙拉西坦还可能在突触前阻断神经递质释放，但确切机制尚不明。

适应症

主要用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的添加治疗，也可单用于成人部分性或继发全身性癫痫发作，对青少年肌阵挛癫痫、难治性癫痫发作、儿童失神癫痫及癫痫持续状态也有一定的疗效。有报道称左乙拉西坦对癫痫患者的认知功能有一定改善作用，同时也可用于其他原因（如脑炎、脑缺氧等）引起的肌阵挛。

药代动力学

左乙拉西坦是极易溶解且高度渗透性的化合物，呈线性代谢，个体差异小。多次给药不影响其清除率，没有性别、种族差异性和生理节奏差异。健康志愿者和病人的药代动力学数据具有可比性。

化学性质

熔点：112～115℃。

用途

适用于成年癫痫病人部分性或继发全身性癫痫发作的辅助治疗，也可用作抗惊厥剂、神经保护剂及神经研究产品。

生产方法

92.25g（0.5mo1）(S)-2-氨基-4-甲硫基丁酰胺溶于600ml二氯甲烷，在室温加入84g无水硫酸钠。冷至0℃，加入115gKOH和8.1g（0.025mo1）四丁基溴化铵在100ml二氯甲烷的溶液。在同样的温度下滴加77.5g(0.55mo1)4-氯丁酰氯在100ml二氯甲烷的溶液，不断加入550ml二氯甲烷以稀释反应液。加毕，在0℃搅拌2h，然后加入29gKOH。再反应4.5h后，再加入29g KOH。过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶层析提纯（洗脱剂为：二氯甲烷-甲醇-氨水，95.5:4.5:0.2μ/μ/μ），得66g(S)-α-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，收率61%。

将50g Raney Ni、386ml水和7g（0.0324mo1）(S)-α-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺加到反应瓶中，在75℃搅拌1h。过滤，减压蒸出水。剩余物用60ml乙酸乙酯重结晶，得3.87g左乙拉西坦，熔点112～115℃，收率69%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  左乙拉西坦 在 吡啶 、 对甲苯磺酰氯 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以85 %的产率得到(2S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁腈
  参考文献：
  名称：

  Pt 催化水合中 Pt-PR2OH 基团攻击配位腈形成非对映选择性和可逆金属环

  摘要：

  通过催化不对称水合反应动力学拆分外消旋腈 CH(Et)(CN)(环-N(CH 2 ) 3 C(O)–)​​ 形成酰胺 CH(Et)(C(O)NH 2 )(环-N(CH 2 ) 3 C(O)–)​​（左乙拉西坦，Keppra）是一种工业生物催化过程。为了开发使用手性金属配合物作为催化剂前体的类似程序，我们研究了各个步骤的机理和选择性。用 AgOTf 和仲膦氧化物 (SPO)处理 Pt(diphos)Cl 2得到含有手性二磷( ( R , R )-FerroLANE 衍生物或 ( S , S )-Et-FerroTANE) 或手性 SPO 互变异构体 (( R )-DMB-SPOPine)。第二当量的 AgOTf 产生双离子 [Pt(diphos)(PR' 2 OH)][OTf] 2 ( 9–12和14 )，具有 Fe-Pt 相互作用，或 [Pt(( S , S )-Et-FerroTANE )(PMe

  DOI：

  10.1021/acs.organomet.3c00483
• 作为产物：
  描述：

  (S)-alpha-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸 (R)-alpha-甲基苯甲胺盐 在 sodium hydroxide 、 氯甲酸乙酯 、 氨 作用下， 以 水 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.5h， 以85%的产率得到左乙拉西坦
  参考文献：
  名称：

  METHOD FOR PREPARING LEVETIRACETAM

  摘要：

  一种高纯度左乙拉西坦的制备方法，包括：将（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸（R）-甲基苄胺盐解离得到的水相层的pH调整为5-9；去除水；加入有机溶剂形成溶液，然后使用氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯进行酯化反应；进行氨解反应以获得左乙拉西坦。该方法简化了生产过程，增加了产量，减少或甚至避免了在酯化过程中使用三乙胺，并减少了大量三废的排放。

  公开号：

  US20200172479A1

文献信息

• [EN] AZA PYRIDONE ANALOGS USEFUL AS MELANIN CONCENTRATING HORMONE RECEPTOR-1 ANTAGONISTS<br/>[FR] ANALOGUES D'AZAPYRIDONE UTILES COMME ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR 1 DE L'HORMONE CONCENTRANT LA MÉLANINE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2010104818A1

  公开（公告）日：2010-09-16

  MCHR1 antagonists are provided having the following Formula (I): A1 and A2 are independently C or N; E is C or N; Q1, Q2, and Q3 are independently C or N provided that at least one of Q1, Q2, and Q3 is N but not more than one of Q1, Q2, and Q3 is N; D1 is a bond, -CR8R9 X-, -XCR8R9-, -CHR8CHR9-, -CR10=CR10'-, -C≡C-, or 1,2-cyclopropyl; X is O, S or NR11; R1, R2, and R3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, lower alkyl, lower cycloalkyl, -CF3, -OCF3, -OR12 and -SR12; G is O, S or -NR15; D2 is lower alkyl, lower cycloalkyl, lower alkylcycloalkyl, lower cycloalkylalkyl, lower cycloalkoxyalkyl or lower alkylcycloalkoxy or when G is NR15, G and D2 together may optionally form an azetidine, pyrrolidine or piperidine ring; Z1 and Z2 are independently hydrogen, lower alkyl, lower cycloalkyl, lower alkoxy, lower cycloalkoxy, halo, -CF3, -OCONR14R14', -CN, -CONR14R14', -SOR12, -SO2R12, -NR14COR14', -NR14CO2R14', -CO2R12, NR14SO2R12 or COR12; R5, R6, and R7 are independently selected from the group consisting of hydrogen lower alkyl, lower cycloalkyl, -CF3, -SR12, lower alkoxy, lower cycloalkoxy, -CN, -CONR14R14', SOR12, SO2R12, NR14COR14', NR14CO2R12, CO2R12, NR14SO2R12 and -COR12; R8, R9, R10, R10', R11 are independently hydrogen or lower alkyl; R12 is lower alkyl or lower cycloalkyl; R14 and R14' are independently H, lower alkyl, lower cycloalkyl or R14 and R14' together with the N to which they are attached form a ring having 4 to 7 atoms; and R15 is independently selected from the group consisting of hydrogen and lower alkyl. Such compounds are useful for the treatment of MCHR1 mediated diseases, such as obesity, diabetes, IBD, depression, and anxiety.

  MCHR1拮抗剂具有以下化学式（I）：A1和A2独立地为C或N；E为C或N；Q1、Q2和Q3独立地为C或N，但至少其中一个为N，但不超过一个为N；D1为键，-CR8R9 X-，-XCR8R9-，-CHR8CHR9-，-CR10=CR10'-，-C≡C-，或1,2-环丙基；X为O、S或NR11；R1、R2和R3独立地从氢、卤素、低烷基、低环烷基、-CF3、-OCF3、-OR12和-SR12组成的群体中选择；G为O、S或-NR15；D2为低烷基、低环烷基、低烷基环烷基、低环烷基烷基、低环烷氧基烷基或低烷基环烷氧基，或当G为NR15时，G和D2一起可以选择形成氮杂环丙烷、吡咯烷或哌啶环；Z1和Z2独立地为氢、低烷基、低环烷基、低烷氧基、低环烷氧基、卤素、-CF3、-OCONR14R14'、-CN、-CONR14R14'、-SOR12、-SO2R12、-NR14COR14'、-NR14CO2R14'、-CO2R12、NR14SO2R12或COR12；R5、R6和R7独立地从氢、低烷基、低环烷基、-CF3、-SR12、低烷氧基、低环烷氧基、-CN、-CONR14R14'、SOR12、SO2R12、NR14COR14'、NR14CO2R12、CO2R12、NR14SO2R12和-COR12组成的群体中选择；R8、R9、R10、R10'、R11独立地为氢或低烷基；R12为低烷基或低环烷基；R14和R14'独立地为H、低烷基、低环烷基或R14和R14'与其连接的N一起形成具有4至7个原子的环；R15独立地从氢和低烷基组成的群体中选择。这些化合物对于治疗MCHR1介导的疾病，如肥胖症、糖尿病、炎症性肠病、抑郁症和焦虑症非常有用。
• [EN] SUBSTITUTED N-HETEROCYCLIC CARBOXAMIDES AS ACID CERAMIDASE INHIBITORS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS<br/>[FR] CARBOXAMIDES N-HÉTÉROCYCLIQUES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA CÉRAMIDASE ACIDE ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MÉDICAMENTS
  申请人：BIAL BIOTECH INVEST INC

  公开号：WO2021055627A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The invention provides substituted N-heterocyclic carboxamides and related compounds, compositions containing such compounds, medical kits, and methods for using such compounds and compositions to treat a medical disorder, e.g., cancer, lysosomal storage disorder, neurodegenerative disorder, inflammatory disorder, in a patient.

  这项发明提供了替代的N-杂环羧酰胺和相关化合物，含有这些化合物的组合物，医疗工具包，以及使用这些化合物和组合物治疗患者的医疗疾病（例如癌症、溶酶体贮积症、神经退行性疾病、炎症性疾病）的方法。
• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• [EN] SPIROLACTAM CGRP RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] ANTAGONISTES DE RÉCEPTEUR DE CGRP À BASE DE SPIROLACTAME
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2013169567A1

  公开（公告）日：2013-11-14

  The present invention is directed to spirolactam analogues which are antagonists of CGRP receptors and useful in the treatment or prevention of diseases in which CGRP is involved, such as migraine. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which CGRP is involved.

  本发明涉及螺内酰胺类似物，其为CGRP受体拮抗剂，可用于治疗或预防涉及CGRP的疾病，如偏头痛。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及在预防或治疗涉及CGRP的这类疾病中使用这些化合物和组合物。
• [EN] PROCESSES USEFUL FOR THE SYNTHESIS OF (R)-1-{2-[4'-(3-METHOXYPROPANE-1-SULFONYL)-BIPHENYL-4-YL]-ETHYL}-2-METHYL-PYRROLIDINE<br/>[FR] PROCÉDÉS UTILES POUR LA SYNTHÈSE DE LA (R)-1-{2-[4'-(3-MÉTHOXYPROPANE-1-SULFONYL)-BIPHÉNYL-4-YL]-ÉTHYL}-2-MÉTHYL-PYRROLIDINE
  申请人：ARENA PHARM INC

  公开号：WO2009128907A1

  公开（公告）日：2009-10-22

  Processes useful for making a pharmaceutically useful compound according to Formula (I), forms of such a compound, and intermediates useful in such processes are described.

  根据公式（I）制备药用化合物的有用过程，以及该化合物的形式和在这些过程中有用的中间体被描述。