(3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮 | 190595-65-4

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: (3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮
• 中文别名: 依折麦布中间体ZTB-7；依泽替米贝中间体1；苄基依折麦布酮；依折麦布中间体；1-(4氟苯基)-3-[3-氧代-3-(4氟苯基)丙基]-4-(4苄氧苯基)-2-氮杂环丁酮；(3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂啶-2-酮；(3R,4S)-1-(4-氟苯)-3-[3-(4-氟苯-3-氧基丙基]-4-[4-(苯甲氧基)苯基],2-氮杂环丁酮；(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-氧代-3-(4氟苯基)丙基]-4-(4-苄氧苯基)-2-氮杂环丁酮；(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3(R)-［3-(4-氟苯基)-3(S)-羰基丙基］-4(S)-(4-卞氧苯基)-2-氮杂环丁酮；(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-氧代-3-(4 氟苯基)丙基]-4-(4-苄氧苯基)-2-氮杂环丁酮；(3R,4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)氮杂环丁烷-2-酮
• 英文名称: (3R,4S)-4-[4-(benzyloxy)phenyl]-1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropyl]azetidin-2-one
• 英文别名: (3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[3-oxo-3-(4-fluorophenyl)propyl]-4-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-2-azetidinone；(3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-[3-oxo-3-(4-fluorophenyl)propyl]-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-2-azetidinone；(3R,4S)-4-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-(3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropyl)azetidin-2-one；(3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropyl]-4-(4-benzyloxyphenyl)-2-azetidinone；(3R,4S)-4-(4-benzyloxyphenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropyl]azetidin-2-one；(3R,4S)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluoro-phenyl)-3-oxo-propyl]-azetidin-2-one；(3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropyl]-4-(4-phenylmethoxyphenyl)azetidin-2-one
• CAS: 190595-65-4
• 化学式: C₃₁H₂₅F₂NO₃
• 分子量: 497.541
• InChiKey: BVYNXBNCXPJQCW-PQHLKRTFSA-N

物化性质

• 沸点：
  706.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.264

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.9
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  46.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2933790090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  室温且干燥环境下使用。

制备方法与用途

用途

本品为合成依泽替米贝-d4的中间体，是一种带有标记的依泽替米贝（E975000）类似物，主要用于抗高血脂和抑制胆固醇吸收。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮 在 palladium on activated charcoal dimethyl sulfide borane 、 ammonium formate 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 依泽替米贝
  参考文献：
  名称：

  反式氮杂环丁酮的新型一步非对映和对映选择性形成及其在胆固醇吸收抑制剂的全合成中的应用。

  摘要：

  开发了一种有效且实用的不对称方法，用于合成基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂。合成的关键是从可商购获得的3（S）-羟基-γ-内酯开始发现反式β-内酰胺的新型一步非对映和对映选择性形成。可以以良好的产率制备对映体和非对映异构体，并且各种反式β-内酰胺的收率均优于95：5。路易斯酸催化的醛醇缩合和高度对映选择性的恶唑硼烷催化的手性还原反应完成了侧链。

  DOI：

  10.1021/jo990428k
• 作为产物：
  描述：

  3-{(2R,3S)-3-[(4-fluorophenyl)amino]-2-[2-(4-fluorophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl]-3-[4-(benzyloxy)phenyI]propanoyl}-(4S)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one 在 甲酸 、 N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamide 、 四丁基氟化铵 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 60.0h， 生成 (3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮
  参考文献：
  名称：

  依替米贝的中间体及其合成方法与依替米贝的合成方法

  摘要：

  本发明提供了依替米贝的中间体及其合成方法与依替米贝的合成方法，该方法合成路线短。本发明以氟苯为起始原料，氟苯依次与戊二酸酐、4(S)‑4‑苯基恶唑烷酮发生酰化反应生成II后，再用2,2‑二取代‑1,3‑丙二醇对羰基进行保护得到化合物III，然后化合物III与化合物IV在四氯化钛催化下生成化合物V，化合物V环合生成化合物VI，化合物VI水解得到化合物VII，化合物VII经硼烷类手性还原剂还原以及氢化脱除苄基保护基得到依替米贝。该方法收率高，副反应少，适合于工业化大生产。

  公开号：

  CN106397292A

文献信息

• Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
  申请人：Graziano P. Michael

  公开号：US20050096307A1

  公开（公告）日：2005-05-05

  The present invention provides compositions, therapeutic combinations and methods including: (a) at least one lipid modulating agent; and (b) at least one substituted azetidinone or substituted β-lactam sterol absorption inhibitor which can be useful for treating vascular conditions, diabetes, obesity and lowering plasma levels of sterols or 5α-stanols.

  本发明提供了包括以下内容的组合物、治疗组合和方法：(a)至少一种脂质调节剂；和(b)至少一种取代的噁唑烷酮或取代的β-内酰胺甾醇吸收抑制剂，可用于治疗血管疾病、糖尿病、肥胖以及降低血浆中甾醇或5α-甾烷醇的水平。
• Study on the HPLC-based separation of some ezetimibe stereoisomers and the underlying stereorecognition process
  作者：Bolin Zhu、Yaqi Yao、Yu Zhao、Tiemin Sun、Qing Li

  DOI：10.1002/chir.22829

  日期：2018.5

  enantioseparation of ezetimibe stereoisomers by high‐performance liquid chromatography on different chiral stationary phases, ie, 3 polysaccharide‐based chiral columns, was studied. It was observed that cellulose‐based Chiralpak IC column exhibited the best resolving ability. After the optimization of mobile phase compositions in both normal and reversed phase modes, satisfactory separation could be obtained on

  高效液相色谱法在不同的手性固定相（即3个基于多糖的手性色谱柱）上对依泽替米贝立体异构体的对映体进行了研究。据观察，基于纤维素的Chiralpak IC色谱柱表现出最佳的分离能力。在正相和反相模式下优化流动相组成后，可在Chiralpak IC色谱柱上获得满意的分离效果，尤其是在正相模式下。与标准流动相（正己烷/酒精系统）相比，使用禁止使用的溶剂作为非标准流动相具有更高的分离度。此外，非标准流动相中乙醇的存在在提高色谱效率和依泽替米贝立体异构体之间的分离度方面也发挥了重要作用。进行了各种尝试，以全面比较固定的，包被的基于多糖的手性色谱柱，基于直链淀粉的与基于纤维素的手性固定相，反相与正相模式以及标准与非标准流动相的手性识别能力。此外，推导了可能的溶质-流动相-固定相相互作用，以解释固定相和流动相如何影响分离。然后进行了关于选择性，线性，精密度，准确度和鲁棒性的方法验证，证明该方法适用于定量测
• （３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル］‐２‐アゼチジノンの製造方法
  申请人：株式会社トクヤマ

  公开号：JP2017002008A

  公开（公告）日：2017-01-05

  【課題】 特定の不純物及び光学異性体の含有量が低減した、高純度の（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノンを効率的に製造する方法を提供する。【解決手段】 ＣＢＳ触媒存在下、ベンジル保護ケト体とボランを反応させ、ベンジル保護体を製造する際、必要量のボランの一部を予め反応系中に存在させた状態でベンジル保護ケト体を投入し、残りのボランを後から追加して反応を行う。【選択図】 なし

  【课题】提供了一种有效生产高纯度（3R，4S）-1-（4-氟苯基）-[3（S）-羟基-3-（4-氟苯基）丙基]-[4-（苯甲氧基）苯基]-2-氮杂环丁烷的方法，其中特定的不纯物和光学异构体的含量降低。【解决手段】在CBS催化剂存在下，将苯基保护的乙酰化物与硼烷反应，制备苯基保护体时，将必要量的硼烷的一部分预先存在于反应体系中，然后投入苯基保护的乙酰化物，之后再加入剩余的硼烷进行反应。【选择图】无
• Process for the preparation of ezetimibe and derivatives thereof
  申请人：KRKA

  公开号：EP1953140A1

  公开（公告）日：2008-08-06

  The present invention relates to the method of preparing of ezetimibe and in particular to novel intermediates for its synthesis and an improved process for preparing such intermediates. Said intermediates may be obtained in high yields and purity in a fast and cost efficient manner. The present invention relates to a novel crystalline form of ezetimibe as well.

  本发明涉及制备依折麦布的方法，特别是其合成的新颖中间体以及一种改进的制备这些中间体的工艺。所述中间体可以以高收率和纯度，快速且成本效益地获得。本发明还涉及依折麦布的一种新颖结晶形式。
• PROCESSES FOR PREPARING INTERMEDIATE COMPOUNDS USEFUL FOR THE PREPARATION OF EZETIMIBE
  申请人：Gavalda I Escude Ana

  公开号：US20090227786A1

  公开（公告）日：2009-09-10

  The invention relates, in general, to an improved process for the preparation of the compounds (3R,4S)-4-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropyl]azetidin-2-one and (3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-azetidin-2-one, which are key intermediates for the synthesis of ezetimibe, as well as the use of these intermediates for the preparation of ezetimibe.

  本发明总体上涉及一种改进的制备化合物(3R,4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]唑定烷-2-酮和(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-(4-羟基苯基)唑定烷-2-酮的过程，这些化合物是合成依泽替米贝的关键中间体，以及使用这些中间体制备依泽替米贝的方法。