(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11,11a-六氢-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代恶唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺 | 1051375-10-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 微生物学(Microbiology)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: (3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11,11a-六氢-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代恶唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺
• 中文别名: 卡博特韦
• 英文名称: cabotegravir
• 英文别名: (3S,11aR)-N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-6-hydroxy-3-methyl-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahydro[1,3]oxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide；CAB；GSK1265744；(3S,11aR)-N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2,3,5,7,11,11a-hexahydro-6-hydroxy-3-methyl-5,7-dioxo-oxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide；(3R,6S)-N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-10-hydroxy-6-methyl-8,11-dioxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-9,12-diene-12-carboxamide
• CAS: 1051375-10-0
• 化学式: C₁₉H₁₇F₂N₃O₅
• 分子量: 405.358
• InChiKey: WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N

物化性质

• 沸点：
  664.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.57±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇；温和加热下 DMSO 中≥19.35 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  99.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

卡博格韦是一种有效的HIV整合酶抑制剂，可阻止HIV病毒感染人体细胞；利匹韦林则能阻止病毒复制自身。

Cabotegravir（卡博格韦）是一种长效的HIV整合酶抑制剂，作用于广泛的HIV亚型。其IC50为3 nM，能有效抑制HIV-1整合酶催化的链转移反应，并已进入Phase 2临床试验阶段。

体外研究

GSK1265744（即Cabotegravir）能够抑制HIV复制，对HIV-1 Ba-L和NL432的EC50分别为0.22 nM和0.34至1.3 nM。同时，在增殖的IM-9、U-937、MT-4和Molt-4细胞系中，其CC50值分别为6.4、5.0、9.2和13 μM。

体内研究

GSK1265744（50 mg/kg）能有效防止恒河猴在面对三个高剂量SHIV挑战时的感染。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11,11a-六氢-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代恶唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺 在 四丁基硫酸氢铵 、 potassium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 3.08h， 生成 {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorophenyl)methyl]amino}carbonyl)-3-methyl-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahydro[1,3]oxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazin-6-yl]oxy}methyl methyl carbonate
  参考文献：
  名称：

  (3S,11aR)-6-[(phenylmethyl)oxy]-3-methyl-2,3,11,11a-tetrahydrooxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazine-5,7-dione of the formula P-9 and/or (3S,11aR)-6-[(phenymethyl)oxy]-8-bromo-3-methyl-2,3,11,11a-tetrahydrooxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazine-5,7-dione of the formula P-10

  摘要：

  这些化合物是制备治疗病毒感染，特别是HIV感染的治疗剂的中间体。这些化合物是P-9式和/或P-10式的(3S,11aR)-6-[(苯甲基)氧基]-3-甲基-2,3,11,11a-四氢噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-5,7-二酮和(3S,11aR)-6-[(苯甲基)氧基]-8-溴-3-甲基-2,3,11,11a-四氢噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-5,7-二酮。

  公开号：

  US09133216B2
• 作为产物：
  描述：

  麦芽醇 在 吡啶 、 sodium periodate 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 四(三苯基膦)钯 、 rhodium(III) chloride hydrate 、 palladium 10% on activated carbon 、 水 、 氢气 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 甲基磺酰氯 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 甲醇 、 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙酸乙酯 、 乙腈 为溶剂， 反应 43.83h， 生成 (3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11,11a-六氢-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代恶唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  (3S,11aR)-6-[(phenylmethyl)oxy]-3-methyl-2,3,11,11a-tetrahydrooxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazine-5,7-dione of the formula P-9 and/or (3S,11aR)-6-[(phenymethyl)oxy]-8-bromo-3-methyl-2,3,11,11a-tetrahydrooxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazine-5,7-dione of the formula P-10

  摘要：

  这些化合物是制备治疗病毒感染，特别是HIV感染的治疗剂的中间体。这些化合物是P-9式和/或P-10式的(3S,11aR)-6-[(苯甲基)氧基]-3-甲基-2,3,11,11a-四氢噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-5,7-二酮和(3S,11aR)-6-[(苯甲基)氧基]-8-溴-3-甲基-2,3,11,11a-四氢噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-5,7-二酮。

  公开号：

  US09133216B2

文献信息

• An Efficient and Highly Diastereoselective Synthesis of GSK1265744, a Potent HIV Integrase Inhibitor
  作者：Huan Wang、Matthew D. Kowalski、Ami S. Lakdawala、Frederick G. Vogt、Lianming Wu

  DOI：10.1021/ol503580t

  日期：2015.2.6

  A novel synthesis of GSK1265744, a potent HIV integrase inhibitor, is described. The synthesis is highlighted by an efficient construction of the densely functionalized pyridinone core as well as a highly diastereoselective formation of the acyl oxazolidine moiety. The latter exploits the target molecule’s ability to chelate to Mg2+, a key feature in the integrase inhibitor’s mechanism of action.

  描述了一种有效的HIV整合酶抑制剂GSK1265744的新型合成方法。高效官能的吡啶酮酮核的有效构建以及酰基恶唑烷部分的高度非对映选择性形成突出了该合成过程。后者利用靶分子螯合Mg 2+的能力，Mg 2+是整合酶抑制剂作用机制的关键特征。
• [EN] PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR CARBAMOYLPYRIDONE HIV INTEGRASE INHIBITORS<br/>[FR] PROCÉDÉS ET INTERMÉDIAIRES POUR INHIBITEURS DE LA CARBOMOYLPYRIDONE INTÉGRASE DU HIV
  申请人：GLAXOSMITHKLINE LLC

  公开号：WO2010068262A1

  公开（公告）日：2010-06-17

  Processes are provided which create an aldehyde methylene, or hydrated or hemiacetal methylene attached to a heteroatom of a 6 membered ring without going through an olefinic group and without the necessity of using an osmium reagent. In particular, a comopound of formula (I) can be produced from (II) and avoid the use of an allyl amine: (formulae I and II) where R, P 1 P3, R3 and Rx are as described herein.

  提供了一种方法，可以在不经过烯丙基团的情况下，将醛亚甲基、水合物亚甲基或半缩醛亚甲基连接到6元环的杂原子上，并且无需使用钌试剂。特别地，可以从（II）制备出式（I）的化合物，避免使用烯丙胺：（式I和II），其中R、P1、P3、R3和Rx如本文所述。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING CARBAMOYLPYRIDONE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES<br/>[FR] PROCESSUS PERMETTANT DE PRÉPARER DES DÉRIVÉS ET DES PRODUITS INTERMÉDIAIRES DE CARBAMOYLPYRIDONE
  申请人：GLAXOSMITHKLINE LLC

  公开号：WO2011119566A1

  公开（公告）日：2011-09-29

  The present invention relates to the preparation of carbamoylpyridone derivatives and intermediates.

  本发明涉及对羰胺基吡啶酮衍生物和中间体的制备。
• [EN] CONTINUES FLOW PROCESS FOR THE PREPARATION OF ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS - POLYCYCLIC CARBAMOYL PYRIDONE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ À FLUX CONTINU POUR LA PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE CARBAMOYLPYRIDONE POLYCYCLIQUES À INGRÉDIENTS PHARMACEUTIQUEMENT ACTIFS ET INTERMÉDIAIRES DE CEUX-CI
  申请人：CIPLA LTD

  公开号：WO2019159199A1

  公开（公告）日：2019-08-22

  The present invention discloses continues flow process for the preparation of polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof. In particular, the present invention discloses a process for the preparation of intermediate. Formule (V).

  本发明公开了用于制备多环氨基吡啶酮衍生物及其中间体的连续流程。具体地，本发明公开了一种制备中间体的方法。公式（V）。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING POLYCYCLIC CARBAMOYL PYRIDONE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE CARBAMOYLPYRIDONE POLYCYCLIQUES ET D'INTERMÉDIAIRES DE CEUX-CI
  申请人：CIPLA LTD

  公开号：WO2015177537A1

  公开（公告）日：2015-11-26

  The present invention relates to a novel process for the synthesis of polycyclic carbamoyl pyridone derivativesof formula (B): wherein Ar, W1, W2, W3, X, Y and Z are as defined in the specification; and to novel chemical intermediates for use in sucha process.

  本发明涉及一种用于合成多环碳酰基吡啶酮衍生物的新型方法，其化学式为(B)：其中Ar、W1、W2、W3、X、Y和Z如规范中所定义；以及用于该方法的新型化学中间体。