BKM120 (NVP-BKM120, Buparlisib) 是一种选择性 PI3K 抑制剂,在无细胞试验中作用于 p110α/β/δ/γ 的 IC50 分别为 52 nM/166 nM/116 nM/262 nM,对 VPS34、mTOR 和 DNAPK 的作用效果下降,而对 PI4Kβ 几乎没有活性。Buparlisib 可诱导凋亡。Phase 2。
靶点Target | Value |
---|---|
p110α | 52 nM (Cell-free assay) |
p110δ | 116 nM |
p110β | 166 nM |
p110γ | 262 nM |
VPs34 | 2.4 μM |
BKM120 对解除 PI3K 调节的细胞系,包括 A2780、U87MG、MCF7 和 DU145 具有抗增殖活性,GI50 为 0.1-0.7 nM。BKM120 可诱导多发性骨髓瘤细胞(ARP1、ARK、MM.1S、MM1.R 和 U266)凋亡,并导致 G1 期细胞增多、S 期细胞减少。它还诱导 CD138+ 原代 MM 细胞凋亡,且对 CD138− 基质细胞的毒性较低。BKM120 可上调 BimS 和下调 XIAP。在人类胃癌细胞系中,BKM120 降低 mTOR 下游信号并具有抗增殖活性。在 KRAS 突变的胃癌细胞系中,BKM120 增强 p-ERK 或 p-STAT3 的表达。与 STAT3 阻断剂联用时,作用于含有突变 KRAS 的细胞可诱导凋亡并表现出协同效应;但在 KRAS 野生型细胞中则没有这种效果。BKM120 主要通过 AuroRA B 激酶调节有丝分裂崩坏。
体内研究在 A2780 移植瘤模型中,使用 30、60 或 100 mg/kg 的 BKM120 可完全抑制 pAKTser473。在 U87MG 神经胶质瘤模型中,分别使用 30 和 60 mg/kg 剂量的 BKM120 表现出抗癌活性。每天按 5 μM/kg 剂量处理具有持久生命力的 ARP1 SCID 鼠模型时,可显著降低肿瘤体积和 K 链水平。
中文名称 | 英文名称 | CAS号 | 化学式 | 分子量 |
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—— | N-(5-(2,6-dimorpholinopyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)acetamide | 1607826-40-3 | C20H23F3N6O3 | 452.436 |
中文名称 | 英文名称 | CAS号 | 化学式 | 分子量 |
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—— | N-(5-(2,6-dimorpholinopyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)acetamide | 1607826-40-3 | C20H23F3N6O3 | 452.436 |
—— | (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(5-(2,6-dimorpholinopyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamide | —— | C38H49F3N6O3 | 694.841 |
—— | 9H-fluoren-9-ylmethyl N-[2-[[5-(2,6-dimorpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamate | 1619969-50-4 | C35H34F3N7O5 | 689.694 |