康奈非尼 | 1269440-17-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 康奈非尼
• 中文别名: LGX 818；(S)-[1-[[4-[3-[5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基]-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基]氨基]丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
• 英文名称: encorafenib
• 英文别名: LGX818；(S)-methyl 1-(4-(3-(5-chloro-2-fluoro-3-(methylsulfonamido)phenyl)-1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-ylamino)propan-2-ylcarbamate；methyl N-[(2S)-1-({4-[3-(5-chloro-2-fluoro-3-methanesulfonamidophenyl)-1-(propan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-yl}amino)propan-2-yl]carbamate；encorafinib；methyl N-[(2S)-1-[[4-[3-[5-chloro-2-fluoro-3-(methanesulfonamido)phenyl]-1-propan-2-ylpyrazol-4-yl]pyrimidin-2-yl]amino]propan-2-yl]carbamate
• CAS: 1269440-17-6
• 化学式: C₂₂H₂₇ClFN₇O₄S
• 分子量: 540.018
• InChiKey: CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N

物化性质

• 熔点：
  184-185°C
• 密度：
  1.45±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  149
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

ADMET

代谢

主要代谢途径是N-脱烷基化，CYP3A4是人类肝脏微粒体中恩可拉非尼总氧化清除的主要贡献者（83%），其次是CYP2C19（16%）和CYP2D6（1%）[FDA标签]。

The primary metabolic pathway is N-dealkylation, with CYP3A4 as the main contributor (83%) to total oxidative clearance of encorafenib in human liver microsomes, followed by CYP2C19 (16%) and CYP2D6 (1%) [FDA label].

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在大规模临床试验中，联合使用encorafenib和binimetinib时，常规肝脏检查异常很常见，患者中26%出现血清ALT升高。ALT和AST值超过正常上限5倍的情况发生在6%的患者中，导致剂量调整或中断治疗的患者比例为3.6%。然而，转氨酶异常通常是暂时的且无症状的，并且在上市前的研究中没有报告出现黄疸的临床明显肝损伤。自从获得批准并更广泛使用以来，没有公开发表的实例表明这种联合治疗导致了临床明显的肝毒性，但其使用经验总体来说是有限的。

In large clinical trials of the combination of encorafenib and binimetinib, abnormalities in routine liver tests were common and serum ALT elevations occurred in 26% of patients. ALT and AST values greater than 5 times the upper limit of normal (ULN) occurred in 6% and led to dose modification or discontinuation in 3.6% of patients. However, the aminotransferase abnormalities were generally transient and asymptomatic and there were no reports of clinically apparent liver injury with jaundice reported from the prelicensure studies. Since its approval and more widespread use, there have been no published instances of clinically apparent hepatotoxicity attributed to this combination therapy, but the total experience with its use has been limited.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

在使用BRAF抑制剂治疗的病人中观察到了新的原发恶性肿瘤，包括皮肤和非皮肤的，这种情况在使用encorafenib时也可能发生。[FDA标签] 在COLUMBUS这项第三阶段的临床试验中，评估了安全性和有效性，[FDA标签] 皮肤鳞状细胞癌（cuSCC），包括角化棘皮瘤（KA），在接受BRAFTOVI联合binimetinib治疗的病人中发生的比例为2.6%，基底细胞癌的发生率为1.6%。cuSCC/KA首次发生的中位时间为5.8个月（范围1到9个月）。[FDA标签] 在使用encorafenib时，还观察到了野生型BRAF肿瘤的肿瘤促进作用。[FDA标签] 出血、葡萄膜炎、QT间期延长也是服用此药时观察到的其他不良事件。[FDA标签] 当encorafenib作为单一药物使用时，与BRAFTOVI联合binimetinib使用相比，与某些不良反应的风险增加有关。单独使用BRAFTOVI治疗的病人中，3级或4级皮肤反应的发生率为21%，而使用BRAFTOVI联合binimetinib治疗的病人中，这一比例为2%。[FDA标签] 建议有生育潜力的女性注意对胎儿潜在的 risk。建议有生育潜力的女性在BRAFTOVI治疗期间及最后一剂后2周内使用有效的非激素避孕措施。[FDA标签]

New primary malignancies, cutaneous and non-cutaneous, have been observed in patients treated with BRAF inhibitors and can occur with encorafenib [FDA label] In COLUMBUS, a phase 3 safety and efficacy trial [FDA label], cutaneous squamous cell carcinoma (cuSCC), including keratoacanthoma (KA), occurred in 2.6%, and basal cell carcinoma occurred in 1.6% of patients who received BRAFTOVI in combination with binimetinib. The median time to first occurrence of cuSCC/KA was 5.8 months (range 1 to 9 months) [FDA label]. Tumor promotion in BRAF Wild-Type Tumors has been observed with encofarenib use [FDA label]. Hemorrhage, uveitis, QT interval prolongation are also other adverse events observed while taking this medication [FDA label]. Encorafenib, when used as a single agent, is associated with an increased risk of certain adverse reactions compared to when BRAFTOVI is used in combination with binimetinib. Grades 3 or 4 dermatologic reactions occurred in 21% of patients treated with BRAFTOVI therapy alone compared to 2% of patients treated with BRAFTOVI in combination with binimetinib [FDA label]. Advise females with reproductive potential of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to use effective non-hormonal contraception during treatment with BRAFTOVI and for 2 weeks after the final dose [FDA label].

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

恩考拉非尼在体外与人血浆蛋白的结合率为86% [FDA标签]。

Encorafenib is 86% bound to human plasma proteins in vitro [FDA label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后，encorafenib的中位Tmax为2小时。至少86%的剂量被吸收。在进高脂肪、高热量餐（大约150卡路里的蛋白质、350卡路里的碳水化合物和500卡路里的脂肪）的同时，服用单剂量BRAFTOVI 100毫克（推荐剂量的0.2倍）可降低encorafenib的平均最大浓度（Cmax）36%，对AUC（曲线下面积）无影响。[FDA标签]。

After oral administration, the median Tmax of encorafenib is 2 hours. At least 86% of the dose is absorbed. Administration of a single dose of BRAFTOVI 100 mg (0.2 times the recommended dose) with a high-fat, high-calorie meal (comprised of approximately 150 calories from protein, 350 calories from carbohydrates, and 500 calories from fat) decreased the mean maximum encorafenib concentration (Cmax) by 36% with no effect on AUC (area under the curve) [FDA label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在给予单次口服100毫克放射性标记的encorafenib后，给药剂量的47%（其中5%未变化）在粪便中回收，47%（其中2%未变化）在尿液中回收【FDA标签】。

Following a single oral dose of 100 mg radiolabeled encorafenib, 47% (5% unchanged) of the administered dose was recovered in the feces and 47% (2% unchanged) was recovered in the urine [FDA label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

血液到血浆的浓度比是0.58。表观分布容积的几何平均值（变异系数%）是164升（70%）[FDA标签]。

The blood-to-plasma concentration ratio is 0.58. The geometric mean (CV%) of apparent volume of distribution is 164 L (70%) [FDA label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

第一天表观清除率为14升/小时（54%），在稳态时增加到32升/小时（59%）[FDA标签]。

The apparent clearance is 14 L/h (54%) at day 1, increasing to 32 L/h (59%) at steady-state [FDA label].

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Encorafenib (LGX818) 是高效的RAF抑制剂，作用于表达B-RAF(V600E)的细胞，具有选择性的抗增殖和凋亡活性，EC50为4 nM。Phase 3。

体外研究

LGX818处理A375 (BRAFV600E) 人黑色素瘤细胞系，抑制phospho-ERK (EC50=3 nM)，有效抑制增殖(EC50 = 4 nM)。LGX818作用于一组100种激酶(IC50>900 nM)没有显著作用活性，并不抑制400多种表达野生型BRAF的细胞系。在生化实验中，解离半衰期>24小时转化为持续的靶点抑制，随后药物被洗出。

体内研究

在单剂量PK/PD研究中，LGX818按6 mg/kg低剂量口服处理人黑色素移植瘤模型（BRAFV600E），强效(75%)且持久(24小时以上)降低phospho-MEK。LGX818按1 mg/kg低剂量处理免疫受损小鼠和大鼠，作用于多种BRAF突变的人类移植瘤模型，诱导肿瘤消退。与体外数据相一致，LGX818对BRAF野生型肿瘤是无作用活性的，即使每天两次剂量高达300 mg/kg，仍具有良好的耐受性和线性增长。LGX818作用于更多疾病相关的自发转移性黑色素瘤和黑色素瘤脑转移模型，也表现出显著的效果。LGX818是一种有效的选择性RAF激酶抑制剂，拥有独特的生化特性。

靶点

• B-Raf (V600E)

特征

LGX818是有效的选择性RAF激酶抑制剂，对野生型BRAF几乎没有作用活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  康奈非尼 在 水 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 potassium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 N-((S)-1-((4-(3-(5-chloro-2-fluoro-3-(methylsulfonamido)phenyl)-1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)propan-2-yl)-4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)butanamide
  参考文献：
  名称：

  Investigation into the Use of Encorafenib to Develop Potential PROTACs Directed against BRAFV600E Protein

  摘要：

  BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在人类癌症中经常发生突变。BRAFV600E突变蛋白通过使用激酶抑制剂进行靶向治疗黑色素瘤; 然而，它们的长期疗效受到抵抗机制的限制。已经提出了通过PROTAC诱导的BRAFV600E降解作为避免抵抗发生的替代策略。在这项研究中，我们设计了一系列化合物，其中BRAF激酶抑制剂encorafenib通过不同的连接剂与pomalidomide结合。合成的化合物保持了抑制突变BRAF激酶活性的能力，IC50值在40-88 nM范围内。选择的化合物抑制了A375和Colo205肿瘤细胞系的BRAFV600E信号和细胞增殖。该系列中最活跃的化合物10和11无法诱导突变BRAF的降解。与高效的BRAF降解剂P5B进行对比的对接和分子动力学研究表明，携带pomalidomide亚结构的连接剂的不同定向，以及共轭物暴露于溶剂的部分运动性降低，可以解释这种行为。

  DOI：

  10.3390/molecules27238513
• 作为产物：
  描述：

  2-氯-4-[3-碘-1-(异丙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶 在 四(三苯基膦)钯 吡啶 、 sodium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 80.0h， 生成 康奈非尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
  [FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS EN TANT QU'INHIBITEURS DE PROTÉINE KINASE

  摘要：

  这项发明提供了一类新型的化合物，其化学式为1，包括这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物来治疗或预防与异常或失调的激酶活性相关的疾病或障碍的方法，特别是涉及B-Raf异常激活的疾病或障碍。

  公开号：

  WO2011025927A1

文献信息

• LOCKED NUCLEIC ACID CYCLIC DINUCLEOTIDE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：ADURO BIOTECH, INC.

  公开号：US20190185511A1

  公开（公告）日：2019-06-20

  The present invention provides highly active locked nucleic acid cyclic-dinucleotide (LNA-CDN) immune stimulators that activate DCs via the cytoplasmic receptor known as STING (Stimulator of Interferon Genes). In particular, the LNA-CDNs of the present invention are provided in the form of a composition comprising one or more cyclic dinucleotides that induce human STING-dependent type I interferon production, wherein the cyclic dinucleotides present in the composition have at least one 2′, 4′ locked nucleic acids within the cyclic dinucleotide.

  本发明提供了高活性的锁定核酸环二核苷酸（LNA-CDN）免疫刺激剂，通过细胞质受体STING（干扰素基因刺激剂）激活DCs。具体而言，本发明的LNA-CDNs以一种组合物的形式提供，该组合物包括一种或多种诱导人类STING依赖型I型干扰素产生的环二核苷酸，其中组合物中的环二核苷酸至少有一个2′, 4′锁定核酸。
• Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
  申请人：Huang Shenlin

  公开号：US08501758B2

  公开（公告）日：2013-08-06

  The invention provides a novel class of compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods of using such compounds to treat or prevent diseases or disorders associated with abnormal or deregulated kinase activity, particularly diseases or disorders that involve abnormal activation of B-Raf.

  本发明提供了一种新型化合物类，包括这种化合物的制药组合物以及使用这种化合物治疗或预防与异常或非正常激酶活性相关的疾病或紊乱，特别是涉及B-Raf异常激活的疾病或紊乱的方法。
• COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
  申请人：Huang Shenlin

  公开号：US20110306625A1

  公开（公告）日：2011-12-15

  The invention provides a novel class of compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods of using such compounds to treat or prevent diseases or disorders associated with abnormal or deregulated kinase activity, particularly diseases or disorders that involve abnormal activation of B-Raf.

  本发明提供了一类新型化合物，包括这些化合物的药物组成物，以及使用这些化合物治疗或预防与异常或失调的激酶活性相关的疾病或疾病的方法，特别是涉及B-Raf异常活化的疾病或疾病的方法。
• Simultaneous Generation of Methyl Esters and CO in Lignin Transformation
  作者：Mingyang Liu、Buxing Han、Paul J. Dyson

  DOI：10.1002/anie.202209093

  日期：2022.10.4

  Complete utilization of lignin: the methoxy groups in lignin react with carboxylic acids to generate methyl carboxylates (applied to the synthesis of pharmaceuticals), and the remaining carbon atoms of lignin react with oxygen to form CO predominantly, which may be used directly in carbonylation reactions.

  木质素的完全利用：木质素中的甲氧基与羧酸反应生成羧酸甲酯（用于药物合成），木质素的剩余碳原子主要与氧反应生成CO，可直接用于羰基化反应。
• 一种治疗肠癌的药物的制备方法、制剂及纯度分析方法
  申请人：北京康立生医药技术开发有限公司

  公开号：CN114181197B

  公开（公告）日：2022-05-06

  本发明属于化学药物领域，具体涉及治疗肠癌的药物的制备方法、制剂及纯度分析方法。该合成路线具有路线短、收率高、易产业化、成本低的优点，本发明制剂是一种康奈非尼合适的盐的固体分散体技术，可加快康奈非尼在肠胃的吸收，上述康奈非尼合适的盐是指康奈非尼双盐酸盐、康奈非尼双甲磺酸盐。本发明有助于缓解抗肠癌药物的可及性问题。