异帕米星 | 58152-03-7

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 氨基糖苷类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 异帕米星
• 中文别名: 异米帕星；(+)-氧-6-氨基-6-脱氧-Α-D-葡糖吡喃基-(1→4)-氧-[3-脱氧-4-碳-甲基-3-甲基氨基-Β-阿吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N^^-[(S)-异丝氨酸基]-D-链霉胺
• 英文名称: isepamicin
• 英文别名: (2S)-3-amino-N-[(1R,2S,3S,4R,5S)-5-amino-4-[(2R,3R,4S,5S,6R)-6-(aminomethyl)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-2-[(2R,3R,4R,5R)-3,5-dihydroxy-5-methyl-4-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-3-hydroxycyclohexyl]-2-hydroxypropanamide
• CAS: 58152-03-7
• 化学式: C₂₂H₄₃N₅O₁₂
• mdl: MFCD00864928
• 分子量: 569.61
• InChiKey: UDIIBEDMEYAVNG-ZKFPOVNWSA-N

物化性质

• 沸点：
  633.08°C (rough estimate)
• 密度：
  1.3531 (rough estimate)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -6.9
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.954
• 拓扑面积：
  298
• 氢给体数：
  12
• 氢受体数：
  16

制备方法与用途

药理毒理 本品为硝基呋喃类抗菌药。对革兰阳性及阴性菌均有一定抗菌作用，包括沙门菌属、志贺菌属、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、金葡菌、粪肠球菌、化脓性链球菌、霍乱弧菌、弯曲菌属、拟杆菌属等，在一定浓度下对毛滴虫、贾第鞭毛虫也有活性。其作用机制为干扰细菌氧化还原酶从而阻断细菌的正常代谢。

化学性质 硫酸异帕米星(Isepamiein Sulfate)：C22H43N5O12·xH2SO4 (x≤2)，[67814-76-0]。[α]{D}^26+110.9°(在水中成为水合物，C=1)。

急性毒性 LD50：雄、雌小鼠皮下注射 3312 mg/kg；静脉注射 234 mg/kg；口服全部＞5000 mg/kg。

用途 半合成氨基糖苷类抗生素。每日用药一次，对人安全性大。用于金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌等敏感菌引起的败血症、慢性支气管炎、支气管扩张症感染、肺炎、腹膜炎等。

生产方法 3小时内反应后，过滤除去催化剂，滤液浓缩至干，用硅胶层析，以氯仿、甲醇和氯化铵的混合液洗脱。得化合物(Ⅲ)。 化合物(Ⅲ)与三氟乙酸反应后，加入过量的乙醚以产生沉淀。过滤收集该沉淀，用乙醚洗，再用硅胶柱层析，用氯仿一甲醇一氢氧化铵(1：1．5：1)洗脱。得0.352g异帕米星。按常法可转化为硫酸异帕米星。

类别 有毒物品

毒性分级 中毒

急性毒性 腹腔-小鼠 LDLo: 5000 毫克/公斤; 静脉-小鼠LD50: 330 毫克/公斤

可燃性危险特性 可燃；燃烧产生有毒氮氧化物烟雾

储运特性 库房通风低温干燥

灭火剂 干粉、泡沫、砂土、二氧化碳, 雾状水

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  异帕米星 在 palladium on activated charcoal copper diacetate 、 氢气 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 20.0~60.0 ℃ 、275.79 kPa 条件下， 反应 6.25h， 生成 3,6',3''-tri-N-(t-butoxycarbonyl)-isepamicin
  参考文献：
  名称：

  Conjoint molecules of cephalosporins and aminoglycosides

  摘要：

  A general synthetic route to conjoint molecules of cephalosporins and aminoglycosides is described. These molecules were designed as potential substrates for bacterial beta -lactamases, enzymes that hydrolyze the beta -lactam bond of cephalosporins. Hydrolysis of the beta -lactam bond was expected to release the Clo-appended aminoglycoside. Since beta -lactamases are sequestered in the periplasmic space of gram-negative bacteria, this sequence of events would liberate aminoglycoside inside such bacteria. It is expected that such local delivery of aminoglycosides would circumvent the inherent toxicity of aminoglycosides that occurs during systemic exposure within the mammalian host.

  DOI：

  10.1002/1521-4184(200109)334:8/9<295::aid-ardp295>3.0.co;2-3
• 作为产物：
  描述：

  西索米星 在 palladium on activated charcoal 4 A molecular sieve 、 TEA 、 硫酸 、 zinc diacetate 、 氢气 、 silver trifluoromethanesulfonate 、 1-羟基苯并三唑 、 三乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 苯 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 异帕米星
  参考文献：
  名称：

  A semisynthesis of isepamicin by fragmentation method

  摘要：

  Garamine derivative, key intermediate, was obtained from acid cleavage of sisomicin derivative. Its subsequent product was glycosylated with 6-azido-2,3,4-tri-O-benzyl-6-deoxy-alpha-D-glucopyranosyl chloride using silver triflate as a promoter to give isepamicin. (C) 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2004.11.130

文献信息

• New Convenient Reagents for Chemoselective <i>N</i>‐Alkoxycarbonylation of (<i>S</i>)‐Isoserine: Application in the Isepamicin Synthesis
  作者：Konstantin Doktorov、Velichko Tarpanov、Pepa Mechkarova

  DOI：10.1080/00397910701569320

  日期：2007.10.1

  Abstract A synthesis of a series of N‐alkoxycarbonyl mercaptobenzothiazoles (MBTs) and their application as reagents for chemoselective protection of amino group are presented herein. It was shown that all new reagents, Z‐MBT, Fmoc‐MBT, Phoc‐MBT, and Tec‐MBT, are highly effective in the selective N‐alkoxycarbonylation of (S)‐isoserine. The transformation is a simple, fast, and low‐cost protocol, which

  摘要 本文介绍了一系列 N-烷氧基羰基巯基苯并噻唑 (MBT) 的合成及其作为化学选择性保护氨基试剂的应用。结果表明，所有新试剂 Z-MBT、Fmoc-MBT、Phoc-MBT 和 Tec-MBT 在 (S)-异丝氨酸的选择性 N-烷氧基羰基化中都非常有效。该转换是一种简单、快速且低成本的协议，适用于放大实验。起始 MBT 在过程结束时完全回收，这是该方法的另一个优点。在氨基糖苷类抗生素异帕米星的合成中，庆大霉素 B 和 (S)-异丝氨酸在肽型偶联之前的选择性保护也证明了 Z 试剂的效率。
• Mutant APH(2″)-IIa Enzymes with Increased Activity against Amikacin and Isepamicin
  作者：Marta Toth、Hilary Frase、Joseph W. Chow、Clyde Smith、Sergei B. Vakulenko

  DOI：10.1128/aac.01444-09

  日期：2010.4

  Directed evolution by random PCR mutagenesis of the gene for the aminoglycoside 2″-IIa phosphotransferase generated R92H/D268N and N196D/D268N mutant enzymes, resulting in elevated levels of resistance to amikacin and isepamicin but not to other aminoglycoside antibiotics. Increases in the activities of the mutant phosphotransferases for isepamicin are the result of decreases in K _m values, while improved catalytic efficiency for amikacin is the result of both a decrease in K _m values and an increase in turnover of the antibiotic. Enzymes with R92H, D268N, and D268N single amino acid substitutions did not result in elevated MICs for aminoglycosides.

  摘要 通过随机 PCR 诱变氨基糖苷 2″-IIa 磷酸转移酶基因的定向进化产生了 R92H/D268N 和 N196D/D268N 突变体酶，导致对阿米卡星和异帕米星的耐药性增强，但对其他氨基糖苷类抗生素的耐药性没有增强。突变型磷酸转移酶对异帕米星的活性增加是由于其对阿米卡星和异帕米星的耐药性降低。 K m 值降低的结果，而阿米卡星催化效率的提高则是 K m K m 值降低和抗生素周转率增加的结果。R92H、D268N 和 D268N 单个氨基酸置换的酶不会导致氨基糖苷类药物的 MIC 值升高。
• 一种异帕米星的合成方法
  申请人：无锡福祈制药有限公司

  公开号：CN114213472A

  公开（公告）日：2022-03-22

  本发明公开了一种异帕米星的合成方法，以庆大霉素B为原料，与金属螯合剂和(Boc)2O作用得到中间体P1，中间体P1与Boc‑(S)‑异丝氨酸酯化得到中间体P2，中间体P2酸解脱保护得到异帕米星。中间体P1和中间体P2均采用重结晶方式精制，替代了现有技术中的离子交换柱层析分离法提纯，本发明的合成方法操作简单，周期短，废液少，易于工业化生产，且制备的异帕米星纯度高，异帕米星合成路径如下：
• Chemo‐enzymatic Synthesis of Pseudo‐trisaccharide Aminoglycoside Antibiotics with Enhanced Nonsense Read‐through Inducer Activity
  作者：Na Joon Lee、Woongshin Kang、Younghae Kwon、Jae Wook Oh、Hogwuan Jung、Minsuk Seo、Yurin Seol、Jae Bok Wi、Yeon Hee Ban、Yeo Joon Yoon、Je Won Park

  DOI：10.1002/cmdc.202200497

  日期：2023.1.3

  Aminoglycosides (AGs) are broad-spectrum antibiotics. The principal limitation in their clinical application arises from high nephrotoxicity and ototoxicity. In this study, five novel pseudo-trisaccharide analogs were synthesized by chemo-enzymatic synthesis via acid hydrolysis of commercially available AGs, followed by an enzymatic reaction using recombinant substrate-flexible KanM2 glycosyltransferase

  氨基糖苷类 (AGs)是广谱抗生素。它们临床应用的主要限制来自高肾毒性和耳毒性。在这项研究中，通过对市售 AG 进行酸水解，然后使用重组底物柔性 KanM2 糖基转移酶进行酶促反应，通过化学酶促合成合成了五种新型假三糖类似物。卡那霉素类似物 (6'-methyl-3''-deamino-3''-hydroxykanamycin C) 被选为新的 AG 命中，用于进一步研究由过早转录终止引起的人类遗传疾病。
• METHOD FOR MANUFACTURING CALCIUM OCTAVUS PHOSPHATE MOLDED ARTICLE
  申请人：GC Corporation

  公开号：EP3640201A1

  公开（公告）日：2020-04-22

  The present invention provides: a method for producing a shaped product comprising octacalcium phosphate and having a volume of 2.0 mm3 or more, comprising immersing a precursor ceramic composition containing at least one of Ca and PO4 in composition, having a solubility in H2O higher than that of octacalcium phosphate, and having a volume greater than 2.0 mm3, in a solution containing a component which is not contained in the precursor ceramic composition, among the components Ca, PO4 and H2O, which are components of octacalcium phosphate to allow the precursor ceramic composition to react, thereby converting at least a part of the precursor ceramic composition into octacalcium phosphate; and the like.

  本发明提供了：一种生产包含磷酸八钙且体积大于或等于 2.0 mm3 的成型产品的方法，包括将包含 Ca 和 PO4 中至少一种成分、在 H2O 中的溶解度高于磷酸八钙且体积大于 2.0 mm3的溶液中，该溶液含有前驱体陶瓷组合物中不含有的组分，其中Ca、PO4和H2O是磷酸八钙的组分，使前驱体陶瓷组合物发生反应，从而将至少一部分前驱体陶瓷组合物转化为磷酸八钙；等等。