恩利卡生 | 254750-02-2

• 物质功能分类: 原料药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 中文名称: 恩利卡生
• 中文别名: N-[2-(叔丁基)苯基]-2-氧代甘氨酰-N-[(1S)-1-(羧基甲基)-2-氧代-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)丙基]-L-丙氨酰胺；(S)-3-((s)-2-(2-(2-叔丁基苯基氨基)-2-氧代乙酰氨基)丙酰胺)-4-氧代-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)戊酸
• 英文名称: Emricasan
• 英文别名: (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylphenyl)oxamyl)alaninyl]amino-5-(2′,3′,5′,6′-tetrafluorophenoxy)-4-oxopentanoic acid；(3S)-3-[N-(N’-(2-tert-butylphenyl)oxamyl)alaninyl]amino-5-(2’,3‘,5,6’-tetrafluorophenoxy)-4-oxopentanoic acid；IDN-6556；IDN6556；(3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylphenyl)oxamyl)alaninyl]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorophenoxy)-4-oxopentanoic acid；(3S)-3-[[(2S)-2-[[2-(2-tert-butylanilino)-2-oxoacetyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid
• CAS: 254750-02-2
• 化学式: C₂₆H₂₇F₄N₃O₇
• 分子量: 569.51
• InChiKey: SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N

物化性质

• 密度：
  1.386
• 溶解度：
  DMSO:42.0(最大浓度 mg/mL);73.75(最大浓度 mM)乙醇:100.0(最大浓度 mg/mL);175.59(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  151
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  9
• 危险性防范说明：
  P260,P264,P273,P301+P312,P305+P351+P338,P314
• 危险品运输编号：
  3077
• 危险性描述：
  H302,H319,H372,H410

制备方法与用途

药理作用及应用

恩利卡生是一种有效的口服半胱天冬酶抑制剂，由美国Conatus制药公司研发，用于治疗肝硬化或由于多种原因导致的严重肝损伤。它已完成II期临床试验，并显示出优异疗效。此外，在有典型心血管疾病风险的患者中，恩利卡生对血脂水平和胰岛素敏感性没有副作用。随着该药物进一步应用于多种肝脏疾病的治疗研究，有望为不同阶段的肝脏疾病提供良好的治疗方法。

概述

恩利卡生（Emricasan）是一种有效的口服半胱天冬酶抑制剂，化学名为N-[2-(叔丁基)苯基]-2-氧代甘氨酰-N-[(1S)-1-(羧基甲基)-2-氧代-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)丙基]-L-丙氨酰胺。它是一种首创的一类新药，旨在降低介导炎症和细胞死亡或凋亡的酶活性。通过抑制这些酶，恩利卡生可能阻断整个肝脏疾病的发展过程。

Conatus制药公司宣布恩利卡生用于治疗非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎的II期临床试验取得成功结果。该药是一种可口服的泛胱天蛋白酶抑制剂，在38名非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者中，25 mg剂量每日两次服用28天后，与安慰剂组相比，给药组丙氨酸转氨酶降低了39%，而安慰剂组仅降低14%。血清中三种生物标志物caspase裂解细胞角蛋白18、全长细胞角蛋白18和caspase 3/7均较基线时明显下降，cCK18降低30%，说明该药可有效减轻炎症。

恩利卡生安全且耐受性良好，未见与药物相关的严重不良反应。

生物活性

Emricasan（IDN-6556, PF 03491390, PF-03491390）是一种有效的、不可逆的泛半胱天冬酶抑制剂，也是寨卡病毒感染的抑制剂，在体外实验中具有亚纳摩尔到纳摩尔级别的活性。Emricasan对人神经前体细胞（hNPCs）具有神经保护活性，但不抑制ZIKV的复制。

靶点

Target	Value
caspase	-

体外研究

Emricasan在体外实验中是活化caspases的抑制剂，表现出亚纳摩尔到纳摩尔级别的活性。然而，Emricasan对人神经前体细胞具有神经保护作用，但并不抑制ZIKV的复制。

体内研究

在非酒精性脂肪性肝炎模型中，Emricasan能够减少肝脏损伤并缓解炎症反应，但它对代谢紊乱没有显著影响。此外，在小鼠模型中，处理后可减轻星形细胞激活和肝纤维化。目前，该药物正处于二期临床试验阶段，旨在检测其通过慢性HCV感染治疗肝损伤及肝纤维化的疗效。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  恩利卡生 在 三氟乙酸酐 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 以65%的产率得到(S,S,S)-N-(2-tert-butyl-phenyl)-N'-{1-[5-oxo-3a-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxymethyl)-3a,5,6,6a-tetrahydro-furo[3,2-d]oxazol-2-yl]ethyl}oxalamide
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and evaluation of novel prodrugs of caspase inhibitors

  摘要：

  A novel type of caspase inhibitor prodrug that improves systemic exposure after oral administration in rats has been designed. Such a prodrug, based on a 6,6a-dihydrofuro[3,2-d]oxazol-5(3aH)-one motif, has the advantage of rapidly liberating the active inhibitor without producing any cleavage by-product. Prodrugs 6-8, are synthesised in a high yielding one-step transformation from the active parents with high diastereomeric excess. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2011.10.102
• 作为产物：
  描述：

  N-Pyruvoyl-L-alanin-methylester 在 chromium(VI) oxide 、 草酰氯 、 甲基叔丁基醚 、 水 、 氯乙酰氯 、 三氟乙酸 、 N,N-二乙基苯胺 、 sodium hydroxide 、 三甲胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 水 、 乙腈 、 正丁醇 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 恩利卡生
  参考文献：
  名称：

  一种恩利卡生的合成方法

  摘要：

  一种恩利卡生的合成方法，属于药物化学合成技术领域。步骤：先由丙酮酸与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到丙酮酰氯，再将丙酮酰氯和L‑丙氨酸甲酯进行缩合反应，得到中间体（I）；将中间体（I）进行水解反应，得到羧酸衍生物，将羧酸衍生物与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到酰氯衍生物，再将该酰氯衍生物进行缩合反应，得到中间体（II）；将中间体（II）进行氧化反应，得到羧酸衍生物，将该羧酸衍生物与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到酰氯衍生物，再将酰氯衍生物进行缩合反应，得到叔丁酯衍生物，再将该叔丁酯衍生物用三氟乙酸处理，进行水解反应，得到成品恩利卡生。简化操作，每一步都能获得较高的收率；满足工业化放大生产要求。

  公开号：

  CN105017061B

文献信息

• First-in-Class Pan Caspase Inhibitor Developed for the Treatment of Liver Disease
  作者：Steven D. Linton、Teresa Aja、Robert A. Armstrong、Xu Bai、Long-Shiuh Chen、Ning Chen、Brett Ching、Patricia Contreras、Jose-Luis Diaz、Craig D. Fisher、Lawrence C. Fritz、Patricia Gladstone、Todd Groessl、Xin Gu、Julia Herrmann、Brad P. Hirakawa、Niel C. Hoglen、Kathy G. Jahangiri、Vincent J. Kalish、Donald S. Karanewsky、Lalitha Kodandapani、Joseph Krebs、Jeff McQuiston、Steven P. Meduna、Kip Nalley、Edward D. Robinson、Robert O. Sayers、Kristen Sebring、Alfred P. Spada、Robert J. Ternansky、Kevin J. Tomaselli、Brett R. Ullman、Karen L. Valentino、Suzanne Weeks、David Winn、Joe C. Wu、Pauline Yeo、Cheng-zhi Zhang

  DOI：10.1021/jm050307e

  日期：2005.11.1

  A series of oxamyl dipeptides were optimized for pan caspase inhibition, anti-apoptotic cellular activity and in vivo efficacy. This structure-activity relationship study focused on the P4 oxamides and warhead moieties. Primarily on the basis of in vitro data, inhibitors were selected for study in a murine model of alpha-Fas-induced liver injury. IDN-6556 (1) was further profiled in additional in vivo

  针对泛半胱天冬酶抑制，抗凋亡细胞活性和体内功效优化了一系列草酰二肽。这项结构-活性关系研究的重点是P4乙酰胺和弹头部分。主要根据体外数据，在α-Fas诱导的肝损伤小鼠模型中选择抑制剂进行研究。IDN-6556（1）在其他体内模型和药代动力学研究中得到了进一步的描述。现在，这种一流的胱天蛋白酶抑制剂已成为两项II期临床试验的主题，评估了其在肝病中使用的安全性和有效性。
• [EN] METHODS OF USING CASPASE INHIBITORS IN TREATMENT OF LIVER DISEASE<br/>[FR] MÉTHODES D'UTILISATION D'INHIBITEURS DE CASPASE DANS LE TRAITEMENT D'UNE HÉPATOPATHIE
  申请人：CONATUS PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2017117478A1

  公开（公告）日：2017-07-06

  Provided herein are methods and compositions for treatment of an elevated MELD score or Child-Pugh score or their components by administering a of a caspase inhibitor alone or in combination with current treatments for liver disease.

  本文提供了一种治疗高MELD分数或Child-Pugh分数或它们组分的方法和组合物，通过单独或与当前肝病治疗方法结合使用一种caspase抑制剂。
• TREATMENT OF THE COMPLICATIONS OF CHRONIC LIVER DISEASE
  申请人：Conatus Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20160213736A1

  公开（公告）日：2016-07-28

  Provided herein are methods and compositions for treatment of a portal hypertension and cirrhosis by administering a of a caspase inhibitor alone or in combination with current treatments for portal hypertension. Also provided are methods and compositions for reducing the progression of the clinical complications associated with portal hypertension by administering the caspase inhibitors described herein.

  本文提供了一种治疗门静脉高压和肝硬化的方法和组合物，通过单独或与当前门静脉高压治疗方案结合使用半胱氨酸蛋白酶抑制剂。同时，还提供了一种通过给予本文描述的半胱氨酸蛋白酶抑制剂来减少与门静脉高压相关的临床并发症进展的方法和组合物。
• C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
  申请人：Idun Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US07053056B2

  公开（公告）日：2006-05-30

  This invention is directed to novel oxamyl dipeptide ICE/ced-3 family inhibitor compounds. The invention is also directed to pharmaceutical compositions containing these compounds, as well as to the use of such compositions in the treatment of patients suffering inflammatory, autoimmune and neurodegenerative diseases, for the prevention of ischemic injury, and for the preservation of organs that are to undergo a transplantation procedure.

  该发明涉及新型的氧胺二肽ICE/ced-3家族抑制剂化合物。该发明还涉及含有这些化合物的制药组合物，以及在治疗患有炎症、自身免疫和神经退行性疾病的患者、预防缺血性损伤以及保护即将进行移植手术的器官方面使用这些组合物的用途。
• COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF LIVER DISEASES
  申请人：Spada Alfred P.

  公开号：US20110212056A1

  公开（公告）日：2011-09-01

  Provided herein are methods for treatment of a liver disease by administering a combination of a matrix metalloproteinase inhibitor and a caspase inhibitor. Also provided are methods for reducing liver damage associated with a liver disease by administering the MMP and caspase inhibitors described herein. Further provided are methods for lowering an elevated level of liver enzymes.

  本文提供了一种通过给予基质金属蛋白酶抑制剂和caspase抑制剂的组合物治疗肝病的方法。还提供了通过给予上述MMP和caspase抑制剂来减少与肝病相关的肝损伤的方法。此外，还提供了降低肝酶水平的方法。