替卡格雷中间体 | 1006376-62-0

• 物质功能分类: 有机原料 - 氨基化合物 - 酰胺类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 替卡格雷中间体
• 中文别名: (1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷甲酰胺
• 英文名称: (1R,2R)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropylcarboxamide
• 英文别名: (1R,2R)-2-(3,4-Difluorophenyl)cyclopropanecarboxamide；(1R,2R)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropane-1-carboxamide
• CAS: 1006376-62-0
• 化学式: C₁₀H₉F₂NO
• 分子量: 197.184
• InChiKey: PYEJQVYISBUGDU-NKWVEPMBSA-N

物化性质

• 熔点：
  145 - 147°C
• 沸点：
  347.9±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.366±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  43.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

替卡格雷（ticagrelor）是一种口服抗血小板药物，其美国品牌名为Brilinta，欧洲品牌名为Brilique。这种药物属于可逆性的血小板二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，旨在通过阻止血小板聚集来预防可能导致心脏病发作和中风的血液凝块。

2011年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准ticagrelor用于急性冠脉综合征（ACS）成人的治疗。临床数据显示，在发生ACS事件后的至少一年内，与氯吡格雷相比，ticagrelor显著降低了心血管死亡的风险，并减少了接受支架治疗的ACS患者群体中支架内血栓的发生率。

2020年6月，阿斯利康宣布FDA已批准替卡格雷（Brilinta）用于高危冠状动脉疾病（CAD）患者，以降低首次心脏病发作或中风的风险。同年11月，阿斯利康再次宣布FDA批准替卡格雷（ticagrelor）的新适应症，联合阿司匹林治疗急性缺血性卒中或高危短暂性脑缺血发作（TIA）的患者，以降低后续卒中的风险。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  替卡格雷中间体 在 盐酸 、 sodium hypochlorite 、 水 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 31.0h， 生成 替格瑞洛
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and biological evaluation of ticagrelor derivatives as novel antiplatelet agents

  摘要：

  Ticagrelor (1) is the first reversible P2Y12 receptor antagonist blocking adenine diphosphate (ADP)-induced platelet aggregation with rapid onset and offset of effects. In this study, synthesis of ticagrelor and its derivatives has been accomplished in a convergent way. The compound design was based on modifications of ticagrelor and its major metabolite (33) in order to ameliorate their pharmacokinetic properties and dosing profile. The final compounds (1a-g, 35a-g) were evaluated for their inhibitory effect on ADP-induced platelet aggregation in rats. The assay results showed that some compounds (e. g., 1b, 1d, 33, 35b, 35f) exhibited comparable potency with that of ticagrelor. (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2012.04.050
• 作为产物：
  描述：

  1,2-二氟苯 在 aluminum (III) chloride 、 sodium tetrahydroborate 、 草酰氯 、 硼酸三甲酯 、 (S)-(+)-alpha,alpha-二苯基脯氨醇 、 sodium hydroxide 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 20.3h， 生成 替卡格雷中间体
  参考文献：
  名称：

  一种替格瑞洛的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种替格瑞洛的制备方法，包括如下步骤：(1)替格瑞洛中间体产品1‑TK‑酸的制备；(2)替格瑞洛中间体产品2‑TK‑酰胺的制备；(3)替格瑞洛中间体产品3‑TK‑氨基物盐酸盐的制备；(4)替格瑞洛中间体产品4‑TK‑氨基物R‑酒石酸盐的制备；(5)替格瑞洛中间体产品5‑TK‑氨基物L‑扁桃酸盐的制备；(6)替格瑞洛‑TK的制备；本发明的优点在于：成本优势，工艺成熟稳定，产品质量稳定，生产工艺安全可靠。

  公开号：

  CN107892693A

文献信息

• 替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环 丙胺的制备方法
  申请人：成都百裕制药股份有限公司

  公开号：CN104326922B

  公开（公告）日：2016-08-17

  本发明公开了替格瑞洛中间体(1R,2S)‑2‑(2,3‑二氟苯基)环丙胺的制备方法，属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，它是以丁二酸酐经醇解得丁二酸单甲酯，丁二酸单甲酯酰氯化反应得化合物丁二酸单甲酯酰氯与邻二氟苯经傅克反应得化合物4‑酮‑4‑（3,4‑二氟苯基）丁酸甲酯（Ⅳ），化合物IV再经不对称还原反应、环合反应、Hoffman降解得产物(1R,2S)‑2‑(2,3‑二氟苯基)环丙胺。该合成方法所采用的起始原料成本低，易得、反应条件温和、操作安全简便、对环境污染小，且采用该方法制备替格瑞洛关键中间体后处理简单方便，有利于大规模化生产。
• NOVEL PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PHENYLCYCLOPROPYLAMINE DERIVATIVES AND USE THEREOF FOR PREPARING TICAGRELOR
  申请人：Khile Anil Shahaji

  公开号：US20130165696A1

  公开（公告）日：2013-06-27

  Provided herein are novel processes for the preparation of phenylcyclopropylamine derivatives, which are useful intermediates in the preparation of triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds. Provided particularly herein are novel, commercially viable and industrially advantageous processes for the preparation of a substantially pure ticagrelor intermediate, trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)-cyclopropylamine. Provided further herein are novel acid addition salts of trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)-cyclopropylamine, and process for their preparation. The intermediate and its acid addition salts are useful for preparing ticagrelor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in high yield and purity.

  本文提供了一种制备苯基环丙胺衍生物的新型工艺，这些衍生物在三唑并[4,5-d]嘧啶化合物的制备中是有用的中间体。特别提供了一种新颖、商业可行且在工业上具有优势的工艺，用于制备一种基本纯的替卡格雷中间体，即trans-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺。此外，本文还提供了trans-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺的新型酸加盐，以及其制备工艺。该中间体及其酸加盐对于高产率和纯度制备替卡格雷或其药用可接受盐是有用的。
• [EN] SYNTHESIS OF 2-(3,4-DIFLUOROPHENYL)CYCLOPROPANAMINE DERIVATIVES AND SALTS<br/>[FR] SYNTHÈSE DE DÉRIVÉS DE LA 2-(3,4-DIFLUOROPHÉNYL)CYCLOPROPANAMINE ET DE SELS DE CELLE-CI
  申请人：SANDOZ AG

  公开号：WO2013144295A1

  公开（公告）日：2013-10-03

  The present invention relates to the field of organic synthesis and describes the synthesis of specific intermediates suitable for the preparation of triazolopyrimidine compounds such as ticagrelor.

  本发明涉及有机合成领域，并描述了适用于制备三唑吡咯嘧啶类化合物（如替卡格雷）的特定中间体的合成。
• Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
  申请人：LEK Pharmaceuticals d.d.

  公开号：EP2644590A1

  公开（公告）日：2013-10-02

  The present invention relates to the field of organic synthesis and describes the synthesis of specific intermediates suitable for the preparation of triazolopyrimidine compounds such as ticagrelor.

  这项发明涉及有机合成领域，描述了合成特定中间体的方法，适用于制备三唑吡咯啉类化合物，如替卡格雷。
• 替格瑞洛中间体的制备方法
  申请人：上虞京新药业有限公司

  公开号：CN104744266B

  公开（公告）日：2017-06-27

  本发明公开了一种替格瑞洛中间体的制备方法。该方法包括以下步骤：（1）式III化合物以硼氢化钠或者硼氢化钾，二乙基苯胺盐酸盐提供质子源，还原成式IV化合物；（2）式IV化合物在碱存在下，成式VI化合物；（3）式VI化合物不经纯化，水解成式VII化合物；（4）式VII化合物成酰氯后与氨水成伯酰胺，成式IX化合物；（5）式IX化合物通过霍夫曼重排得到式II化合物。本发明所使用的试剂既无毒无害、环保安全，价格也较为低廉，所用关键试剂可以回收再收用，适用工业化生产。