替吡法尼 | 192185-72-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二芳基庚烷
• 中文名称: 替吡法尼
• 中文别名: (R)-6-(氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮
• 英文名称: tipifarnib
• 英文别名: (+)-(R)-6-[amino(4-chlorophenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chloro-phenyl)-1-methyl-2(1H)-quinolinone；(R)-(+)-6-[amino(4-chlorophenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorophenyl)-1-methyl-2(1H)-quinolinone；(R)-6-[amino(4-chlorophenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorophenyl)-1-methyl-2(1H)-quinolinone；6-[(R)-amino-(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorophenyl)-1-methylquinolin-2-one
• CAS: 192185-72-1
• 化学式: C₂₇H₂₂Cl₂N₄O
• 分子量: 489.404
• InChiKey: PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N

物化性质

• 熔点：
  211-213°C (dec.)
• 沸点：
  681.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.11
• 拓扑面积：
  64.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Tipifarnib (R115779, IND 58359) 是一种有效的特异性 farnesyltransferase (FTase) 抑制剂，主要针对 H-ras 或 N-ras 突变细胞，表现出显著的抗增殖作用。它已进入 III 期临床试验。

靶点

Target	Value
FTase	0.6 nM

体外研究

与 DMSO 处理的 LGL T 细胞相比，用 5 μM Tipifarnib 处理 72 小时后，凋亡细胞的比例显著增加。使用健康捐赠者的 T 细胞时，Tipifarnib 剂量依赖性地降低 IFNγ 阳性细胞的比例。在沉淀物中，与 DMSO 相比，Tipifarnib 减少了激活型 Ras 的数量。体外实验显示，在 Tipifarnib 浓度低于 10 nM 时，该药物选择性地对克隆性骨髓增生异常综合征（MDS）的造血功能产生毒性，尤其在白细胞存在时表现更为显著。用 Tipifarnib 处理 72 小时后，正常 MDS 前体表达出等量的 DiOC3 和膜联蛋白 V。此外，Tipifarnib 与 10 nM 4-OH-tamoxifen 联合使用，在有 E2 存在的情况下，IC50 值可降低 8 倍，从 400 nM 下降至 50 nM。

体内研究

单独使用雌二醇 (E2) 处理的肿瘤与同时用 R115777 和 E2 处理的肿瘤相比，Ki-67 水平显著降低。单独使用他莫昔芬或 R115777 处理组与两者联合处理组相比，前者导致 Ki-67 明显下降。然而，在不同处理组中凋亡率没有明显差异。单用 R115777 也能降低 CTI（细胞增殖指数）。他莫昔芬和 R115777 或者 R115777 联合 E2 处理在降低 CTI 和抑制肿瘤体积方面更为有效。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  替吡法尼 在 水 作用下， 以 丙酮 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 4-(3-chlorophenyl)-6-[(4-chlorophenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-quinolinone
  参考文献：
  名称：

  开发用于工业规模生产 Tipifarnib 的回收工艺

  摘要：

  目前替比法尼的生产涉及后期手性拆分，其中含有约 2/3 产品的母液作为废物处理。作为开发有效回收过程的努力的一部分，NaNO 2介导的外消旋化最初被设计并成功地以千克规模实施。然而，新的难以清除的杂质的形成以及对潜在N-亚硝胺污染的担忧促使人们对 NaNO 2- 免费过程。在高温酸性条件下进行的额外实验提供了一个高效、稳健的回收过程，该过程无缝地结合到原始过程中。由此产生的替比法尼产量增加了 60% 以上，废物处理量显着减少。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.1c00132
• 作为产物：
  描述：

  4-氯-4-硝基苯甲酮 在 ammonium hydroxide 、 sodium hydroxide 、 氯化亚砜 、 三异丁基氯硅烷 、 potassium tert-butylate 、 苄基三乙基氯化铵 、 正己基锂 、 三氯化钛 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 正己烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 82.75h， 生成 替吡法尼
  参考文献：
  名称：

  法呢基蛋白转移酶抑制剂 ZARNESTRATM 的合成路线

  摘要：

  Ras 癌蛋白的翻译后法呢基化是发挥其生物学效应的重要步骤，这一发现导致了法呢基蛋白转移酶抑制剂 (FTI) 的设计，以控制带有 Ras 突变的肿瘤的生长。对小鼠模型的临床前研究证实了它们对肿瘤生长的抑制作用并促进了临床开发。R115777 (ZARNESTRATM) 目前正在进行临床评估，最近的研究证实了其抗肿瘤潜力和低毒性。我们希望在此描述我们团队开发的用于访问 ZARNESTRATM 的化学合成路线。(© Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 69451 Weinheim, Germany, 2004)

  DOI：

  10.1002/ejoc.200300538

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• CHROMENONE DERIVATIVES
  申请人：BARLAAM Bernard Christophe

  公开号：US20110098271A1

  公开（公告）日：2011-04-28

  The invention concerns chromenone derivatives of Formula I or a pharmaceutically-acceptable salts thereof, wherein each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , n and R 9 has any of the meanings defined hereinbefore in the description; processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in the manufacture of a medicament for use in the treatment of cell proliferative disorders.

  这项发明涉及公式I的香豆素衍生物或其药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n和R9中的每一个具有在描述中定义的任何含义；它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在制造用于治疗细胞增殖紊乱的药物的药物中的使用。