比阿培南侧链 | 153851-71-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - β-内酰胺酶抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 比阿培南侧链
• 中文别名: 氯化(6,7-二氢-6-巯基-5H-吡唑并[1,2-A][1,2,4]三唑)；6,7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三氮唑-4-嗡,氯化物；比阿培南支链B；6,7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1,2,a][1,2,4]三唑内氯化物；比阿培南支链；MPT比阿培南侧链；6,7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三氮唑氯化物；比阿培南側链；6,7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑内鎓氯化物
• 英文名称: 6-mercapto-6,7-dihydro-5H-pyrazolo<1,2-a><1,2,4>triazolium chloride
• 英文别名: 6,7-dihydro-6-mercapto-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium chloride；6,7-dihydro-6-mercapto-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazole chloride；6,7-Dihydro-6-mercapto-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]-triazolium chloride；6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazol-4-ium-6-thiolate;hydrochloride
• CAS: 153851-71-9
• 化学式: C₅H₈N₃S*Cl
• mdl: MFCD08062366
• 分子量: 177.658
• InChiKey: HPBXUFOSZBCEIQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  127-128 °C (decomp)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少量加热）、甲醇（轻微）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.96
• 重原子数：
  10
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  22.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

概述

比阿培南侧链是一种医药制药原料，可用于生产比阿培南抗生素药品。比阿培南（Biapenem, LJC 10627）是日本Lederle公司和美国氰氨公司在1989年开发的注射用碳青霉烯类抗生素，目前已在日本完成三期临床研究，等待批准上市。其显著特点是在2-位S上具有双环三唑的1β-甲基碳青霉烯结构。研究表明，比阿培南侧链中的季铵阳离子中心是决定其外膜渗透性的关键因素。因此，比阿培南抑制绿脓杆菌和厌氧菌活性约为亚胺培南（Imipenem）2～4倍，而抑制耐药绿脓杆菌的活性则为美罗培南（Meropenem）4～8倍，对不动杆菌、厌氧菌等效果优于头孢他定。

参考质量标准

• 外观: 白色至微黄色结晶性粉末
• 含量测定: 98%
• 比旋度: -26.0° 至 -36.0°
• 酸碱度: pH值应为4.5～6.0
• 单一杂质: ＜1.0%
• 杂质总量: ＜3.0%
• 四氢呋喃与丙酮: 四氢呋喃＜0.072%，丙酮＜0.5%
• 干燥失重: 不高于1.0%
• 炽灼残渣: 不得过0.2%
• 重金属: 不得过20ppm

中国培南类药物现状

培南类药物因其广谱抗菌活性和强效特性，扮演着抗临床重症感染最后一道防线的重要角色。近年来，由于耐药菌问题的严峻，培南类药物在全球及国内的使用量迅速增长，全球已上市了亚胺培南-西司他丁、帕尼培南-倍他米隆、美罗培南、比阿培南（比阿培南侧链）、厄他培南和多尼培南这6个品种。然而，这些药物主要作为二线用药，并受到政府对抗生素合理应用指导原则及价格昂贵的限制，因此仍被视为高附加值、小规模的“贵族”品种。

2008年中国市场培南类终端销售规模为18.9亿元（折合2.78亿美元），占全球该类药近30亿美元总销售额的9%；销售数量达1243万支左右，消耗原料5～6吨/年。其中，国产原料占比约36%，主要以美罗培南和亚胺培南为主。

在原料出口市场方面，2008年中国培南类药物的主要三大产品——美罗培南、亚胺培南和中间体4-AA的原料出口量分别为6吨、1.3吨和40吨，估计占全球通用名药物市场原料需求量的60%以上。自2009年以来，随着国际市场的需求继续增长及我国培南类原料及中间体的技术成本优势逐渐显现，特别是美罗培南在国际市场上占有较大份额，具备了一定的价格话语权。预计2009年全年，美罗培南和4-AA的出口量将分别达到8吨和50吨，增长率约为30%。未来，培南类药物将继续保持平稳增长态势。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  比阿培南侧链 在 N,N-二异丙基乙胺 、 锌 作用下， 以 phosphate buffer 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 、 乙腈 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 比阿培南
  参考文献：
  名称：

  New Straightforward Synthesis and Characterization of a Unique 1β-Methylcarbapenem Antibiotic Biapenem Bearing a σ-Symmetric Bicyclotriazoliumthio Group as the Pendant Moiety

  摘要：

  Biapenem 1, (1R,5S,6S,)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)thio]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylate, is a new non-natural 1 beta-methylcarbapenem antibiotic which exhibits a wide range of antibacterial activity, remarkable chemical stability, and extensive stability against human renal dehydropeptidase-I. Mercaptobicyclotriazolium chloride 2 useful for the pendant moiety of 1 was successfully synthesized starting from hydrazine hydrate 3 along an economically available synthetic route. The thiol 2 was efficiently exploited for an expeditious synthesis of biapenem 1. Characterization (crystal structure, nonbonded S---O interaction, conformational analysis, and CH- - -O hydrogen bonds) of 1 was investigated by its X-ray crystallographic, H-1 NMR, and deuteration experiment analyses.

  DOI：

  10.1021/jo980462j
• 作为产物：
  描述：

  bis(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl) disulfide dichloride 在 水 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 4.0h， 以76%的产率得到比阿培南侧链
  参考文献：
  名称：

  一种比阿培南中间体的制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种比阿培南中间体的制备方法，将水合肼与环氧氯丙烷混合反应后，制得化合物2；将化合物2与BOC酸酐进行反应，制得化合物3；将化合物3与甲磺酰氯进行反应，制得化合物4；将化合物4与硫代乙酸钾进行反应，制得化合物5；将化合物5经氢氧化钾水解、双氧水氧化后，再用盐酸脱保护制得化合物8；将化合物8与甲氧基甲亚胺盐酸盐进行反应，制得化合物9；将化合物9在三苯基膦存在下进行还原反应，即可得到式3的目标化合物；本发明公开的一种比阿培南中间体的制备方法，成本低廉、绿色环保、目标产品纯度高。

  公开号：

  CN111253405B

文献信息

• MONOBACTAM ORGANIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS
  申请人：AULAKH Virender Singh

  公开号：US20150266867A1

  公开（公告）日：2015-09-24

  This invention pertains generally to antibacterial compounds of Formula I, as further described herein, and pharmaceutically acceptable salts and formulations thereof. In certain aspects, the invention pertains to methods of using such compounds to treat infections such as those caused by Gram-negative bacteria.

  这项发明通常涉及公式I的抗菌化合物，如本文进一步描述，并其药用盐和制剂。在某些方面，该发明涉及使用这些化合物治疗由革兰氏阴性细菌引起的感染的方法。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBAPENEM ANTIBIOTIC<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION D'UN ANTIBIOTIQUE CARBAPENEM
  申请人：ORCHID CHEMICALS & PHARM LTD

  公开号：WO2013132422A1

  公开（公告）日：2013-09-12

  The present invention relates to an improved process for the preparation of Biapenem of Formula (I) having reconstitution time less than 25 seconds. (Formula (I))

  本发明涉及一种改进的制备式(I)比阿培南的方法，具有少于25秒的重构时间。
• Heteroaryliumthio substituted carbapenem derivatives: Synthesis and in vitro activity of 1.BETA.-methyl-2-(dihydropyrrolotriazoliumthio)carbapenems.
  作者：KENNETH J. WILDONGER、RONALD W. RATCLIFFE

  DOI：10.7164/antibiotics.46.1866

  日期：——

  The syntheses of five thiols, including three dihydropyrrolotriazoliumthiol salts, 1,4-dimethyl-5-mercaptomethyl-1,2,4-triazolium trifluoromethanesulfonate, and 6-mercapto-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium chloride; and the addition of these thiols to 4-nitrobenzyl (1R,5R,6S)-2-(diphenylphosphono)oxy-6-[1(R)-hydroxyethyl]-1-met hylcarbapen-2-em-3-carboxylate and the subsequent hydrogenolysis

  五种硫醇的合成，包括三种二氢吡咯并三唑硫醇盐，1,4-二甲基-5-巯基甲基-1,2,4-三唑三氟甲磺酸盐和6-巯基-6,7-二氢-5H-吡唑并[1,2-a ] [1,2,4]氯化三唑鎓；并将这些硫醇加到4-硝基苄基（1R，5R，6S）-2-（二苯基膦酰基）氧基-6- [1（R）-羟乙基] -1-met Hylcarbapen-2-em-3-羧酸酯中描述了随后的加成产物的氢解。后者的硫醇为制备L-627（LJC 10,627）提供了一条新途径。在体外针对一组革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌评估了该化合物，并与亚胺培南相比对其抗菌活性进行了评估。相对于亚胺培南，测量化合物对脱氢肽酶I（DHP-1）的水解稳定性。尽管这5种化合物的革兰氏阴性活性有所改善，但它们的革兰氏阳性和假单胞菌活性通常比亚胺培南差。单环三唑鎓类似物的总体活性几乎与所评估的四个双环杂芳族类似物（包括L-627（LJC 10,627）
• Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections
  申请人：Aulakh Virender Singh

  公开号：US09174978B2

  公开（公告）日：2015-11-03

  This invention pertains generally to antibacterial compounds of Formula I, as further described herein, and pharmaceutically acceptable salts and formulations thereof. In certain aspects, the invention pertains to methods of using such compounds to treat infections such as those caused by Gram-negative bacteria.

  本发明一般涉及式I的抗菌化合物，如本文所述，以及其药学上可接受的盐和制剂。在某些方面，本发明涉及使用这些化合物治疗由革兰氏阴性细菌引起的感染的方法。
• Process for preparing (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2, 4]triazolium-6-yl)thio]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylate and starting materials thereof
  申请人：LEDERLE (JAPAN) LTD.

  公开号：EP0480100A2

  公开（公告）日：1992-04-15

  Novel and improved simple process for preparing carbapenem compound, (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylate represented by the following formula: This compound may be prepared by using a mercapto reagent, 6,7-dihydro-6-mercapto-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium derivative of the following formula:    wherein X⊖ is an anion charge.

  制备碳青霉烯类化合物--(1R,5S,6S)-2-[(6,7-二氢-5H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三唑鎓-6-基)]硫-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉烯-3-羧酸盐的新颖且经过改进的简单工艺，由下式表示： 该化合物可通过使用巯基试剂、下式所示的 6,7-二氢-6-巯基-5H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三唑鎓衍生物来制备： 其中 X⊖ 是阴离子电荷。