10-甲氧基-5,8,13,13A-四氢-6H-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]异喹啉并[3,2-A]异喹啉-9-醇 | 572-76-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 原小檗碱生物碱及其衍生物
• 中文名称: 10-甲氧基-5,8,13,13A-四氢-6H-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]异喹啉并[3,2-A]异喹啉-9-醇
• 中文别名: 南丁寧鹼
• 英文名称: Nandinine
• 英文别名: tetrahydroberberrubine；(1S)-17-methoxy-5,7-dioxa-13-azapentacyclo[11.8.0.02,10.04,8.015,20]henicosa-2,4(8),9,15(20),16,18-hexaen-16-ol
• CAS: 572-76-9
• 化学式: C₁₉H₁₉NO₄
• 分子量: 325.364
• InChiKey: PQECCKIOFCWGRJ-HNNXBMFYSA-N

物化性质

• 熔点：
  195-196°

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  51.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  盐酸小檗碱 在 sodium tetrahydroborate 、 Ammonium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 为溶剂， 反应 1.25h， 生成 10-甲氧基-5,8,13,13A-四氢-6H-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]异喹啉并[3,2-A]异喹啉-9-醇
  参考文献：
  名称：

  化学和微生物半合成四氢小ber碱抑制组织因子促凝活性

  摘要：

  为了发现对组织因子促凝活性的新抑制剂，在脂多糖刺激的人THP-1细胞模型上筛选了21种四氢小ber碱。化合物：在这些四氢原小檗碱，几个独特的化合物是通过微生物转化合成6（升-corydalmine）通过区域选择性脱甲基化，得到灰色链霉菌ATCC 13273，而化合物4A，4B，5H和5I由分别微生物糖基化产物粘帚deliquescens NRRL1086。生物测定结果表明，化合物3（四氢小ber碱），10（四氢小rub碱）和5f（5的肉桂酸酯）和5i（5的糖苷产物）表现出最大的潜在作用，IC 50值分别为8.35、6.75、3.75和8.79 nM。初步的结构和活性关系分析表明，A环的2，3-亚甲基二氧基是强抑制作用所必需的，手性中心C-14的R构型比S型产物具有更高的活性。化合物5的脂肪酸或芳香酸酯的形成，除了肉桂酸酯，将削弱其作用。还有趣的是注意到四氢小ber碱的糖基化将保持甚至增强抑

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2012.11.002

文献信息

• Asymmetric total synthesis and identification of tetrahydroprotoberberine derivatives as new antipsychotic agents possessing a dopamine D1, D2 and serotonin 5-HT1A multi-action profile
  作者：Haifeng Sun、Liyuan Zhu、Huicui Yang、Wangke Qian、Lin Guo、Shengbin Zhou、Bo Gao、Zeng Li、Yu Zhou、Hualiang Jiang、Kaixian Chen、Xuechu Zhen、Hong Liu

  DOI：10.1016/j.bmc.2012.12.016

  日期：2013.2

  An effective and rapid method for the microwave-assisted preparation of the key intermediate for the total synthesis of tetrahydroprotoberberines (THPBs) including l-stepholidine (l-SPD) was developed. Thirty-one THPB derivatives with diverse substituents on A and D ring were synthesized, and their binding affinity to dopamine D1, D2 and serotonin 5-HT1A and 5-HT2A receptors were determined. Compounds

  开发了一种有效且快速的微波辅助制备关键中间体的关键方法，该中间体用于全合成包括1- Stepholidine（1- SPD）的四氢小pro碱（THPBs）。合成了31个在A和D环上具有不同取代基的THPB衍生物，并测定了它们与多巴胺D 1，D 2和5-羟色胺5-HT 1A和5-HT 2A受体的结合亲和力。化合物18k和18m被确定为D 1受体的部分激动剂，K i值分别为50和6.3 nM，而两种化合物均充当D 2。受体拮抗剂（分别为K i  = 305和145 nM）和5-HT 1A受体完全激动剂（分别为K i  = 149和908 nM）。这两种THPBs化合物在动物模型中发挥了抗精神病作用。在完整动物中采用单单位记录的进一步电生理研究表明，18k兴奋的多巴胺能（DA）神经元与其5-HT 1A受体激动活性有关。这些结果表明，靶向多种神经递质受体的这两种化合物可能会提供具有新药理学特征的新型先导药物，用于治疗精神分裂症。
• Unique biocatalytic resolution of racemic tetrahydroberberrubine via kinetic glycosylation and enantio-selective sulfation
  作者：Hai-Xia Ge、Jian Zhang、Ying Dong、Kai Cui、Bo-Yang Yu

  DOI：10.1039/c2cc32175k

  日期：——

  In this communication, we document a facile kinetic glycosylation resolution of racemic tetrahydroberberrubine. We also demonstrate that the enantiomeric excess of the resolved products is increased via a second resolution of the minor product of the first glycosylation resolution. This provides a rare example of tandem kinetic resolution of racemates.

  在这篇通讯中，我们记录了外消旋四氢小檗碱的简便动力学糖基化解析。我们还证明，通过对第一次糖基化解析的次要产物进行第二次解析，可以提高解析产物的对映体过量。这提供了一个罕见的外消旋体串联动力学解析实例。
• Significantly different effects of tetrahydroberberrubine enantiomers on dopamine D1/D2 receptors revealed by experimental study and integrated in silico simulation
  作者：Haixia Ge、Yuemin Bian、Xibing He、Xiang-Qun Xie、Junmei Wang

  DOI：10.1007/s10822-019-00194-z

  日期：2019.4

  receptors (IC50 = 385 nM and 985 nM, respectively), while d-TU shows no affinity against either D1 or D2 receptor, based on the cAMP assay (D1 receptor) and calcium flux assay (D2 receptor). Results from both flexible-ligand docking studies and molecular dynamic (MD) simulations provided insights at the atomic level. The l-TU-bound structures predicted by MD (1) undergo an outward rotation of the extracellular

  四氢小檗红素 (TU) 是一种活性四氢原小檗碱 (THPB)，作为治疗焦虑和抑郁的潜在候选药物越来越受欢迎。据报道，其两种对映体之一 l-TU 是 D1 和 D2 受体的拮抗剂，但另一种对映体 d-TU 的功能活性仍不清楚。在本研究中，实验与计算机分子模拟相结合，以（1）确认和发现l-TU和d-TU的功能活性，以及​​（2）系统评估实验观察之外的分子机制。根据 cAMP 测定（D1 受体）和钙流测定（D2 受体）。灵活配体对接研究和分子动力学 (MD) 模拟的结果提供了原子水平的见解。MD预测的l-TU结合结构（1）经历细胞外螺旋束的向外旋转；(2) 具有扩大的正位结合袋；(3) 具有防止自由旋转的中央拨动开关。这些特征是 l-TU 对映体所独有的，并为其对 D1 和 D2 受体的拮抗行为提供了解释。本研究为l-TU和d-TU与多巴胺受体结合的结构和功能关系提供了新的视角，并为未来针对这两
• Development of a Fully Continuous‐Flow Approach Towards Asymmetric Total Synthesis of Tetrahydroprotoberberine Natural Alkaloids
  作者：Weijian Li、Meifen Jiang、Minjie Liu、Xu Ling、Yingqi Xia、Li Wan、Fener Chen

  DOI：10.1002/chem.202200700

  日期：2022.6.10

  A fully continuous flow approach towards asymmetric total synthesis of four natural tetrahydroprotoberberine alkaloids, was developed through a concise linear sequence involving four chemical transformations and three on-line work-up processes without any intermediate purification. The overall yields and enantioselectivities obtained in this novel integrated flow platform were up to 50 % and 92 %ee

  通过涉及四个化学转化和三个在线后处理过程的简洁线性序列开发了一种完全连续流动的方法，用于不对称全合成四种天然四氢原小檗碱生物碱，无需任何中间纯化。在这种新型集成流动平台中获得的总产率和对映选择性分别高达 50% 和 92% ee，总停留时间为 32.5 分钟。
• Characterization of two methylenedioxy bridge-forming cytochrome P450-dependent enzymes of alkaloid formation in the Mexican prickly poppy Argemone mexicana
  作者：Maria Luisa Díaz Chávez、Megan Rolf、Andreas Gesell、Toni M. Kutchan

  DOI：10.1016/j.abb.2010.11.016

  日期：2011.3

  2-month-old plantlets of the Mexican prickly poppy Argemone mexicana that accumulated the benzo[c]phenanthridine alkaloid sanguinarine and the protoberberine alkaloid berberine. CYP719A13 and CYP719A14 are 58% identical to each other and 77% and 60% identical, respectively, to stylopine synthase CYP719A2 of benzo[c]phenanthridine biosynthesis in Eschscholzia californica. Functional heterologous expression of

  亚甲基二氧基桥的形成是在罂粟科植物中生物合成苯并[c]菲啶和原小ine碱生物碱中不可或缺的步骤。植物中的该反应被细胞色素P450依赖性酶催化。在对一个由两个月大的墨西哥仙人掌罂粟Argemone mexicana的小植株制备的EST数据集进行查询后，鉴定出两个编码CYP719家族的细胞色素P450酶的cDNA，它们积累了苯并[c]菲啶生物碱sanguinarine和原小ber碱生物碱小ber碱。CYP719A13和CYP719A14与加利福尼亚州大肠埃希菌中苯并[c]菲啶生物合成的苯乙烯类合成酶CYP719A2彼此相同，分别为58％和77％和60％。在草地贪夜蛾Sf9细胞中CYP719A14和CYP719A13的功能异源表达产生了重组酶，分别催化了（S）-苦瓜碱和（S）-甜菊碱的（S）-甜菜碱和（S）-甜菊碱的亚甲二氧基桥的形成。 。每种酶测试了27种潜在的底物。而CYP719A14仅将（