牛心果碱 | 485-19-8

• 物质功能分类: 天然产物 - 生物碱
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 中文名称: 牛心果碱
• 中文别名: 瑞枯灵；牛心果鹼；牛心果；牛心果?
• 英文名称: (+)-(S)-reticuline
• 英文别名: S-(+)-Reticuline；(+)-Reticuline；[ring-¹³C₆]-(S)-reticuline；(S)-(+)-reticuline；(S)-reticuline；Reticuline；(1S)-1-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-ol
• CAS: 485-19-8
• 化学式: C₁₉H₂₃NO₄
• 分子量: 329.396
• InChiKey: BHLYRWXGMIUIHG-HNNXBMFYSA-N

物化性质

• 熔点：
  125-126°C
• 沸点：
  648.96°C (rough estimate)
• 密度：
  1.4371 (rough estimate)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  62.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  -20°C 冰箱

制备方法与用途

生物活性

Reticuline 分离自 Litsea cubeba，通过 JAK2/STAT3 和 NF-κB 信号通路显示抗炎作用。Reticuline 还可抑制 TNF-α 和 IL-6 的 mRNA 表达，并降低 JAK2 和 STAT3 的磷酸化水平。Reticuline 具有心血管作用。

靶点

JAK2
STAT3
NF-κB

体外研究

Reticuline (3 μM, 30 μM, 300 μM, 900 μM 和 1.5 mM) 在浓度依赖性地抑制由 Phenylephrine (1 μM)，KCl (80 mM) 和 KCl (30 mM) 引起的收缩（IC₅₀ =40±10，240±40和 300±40 μM 分别）。Reticuline (3 μM, 30 μM, 300 μM, 900 μM 和 1.5 mM) 抗拮抗 CaCl₂ 引起的收缩，并抑制由 Norepinephrine (1μM) 引发的依赖细胞内钙的瞬时收缩，但不抑制 Caffeine (20 mM) 引起的收缩。

体内研究

Reticuline (5, 10 和 20 mg/kg，i.v.) 注射在正常血压大鼠中引起了强烈的降压效应。Reticuline 的降压作用可能由于以下机制：1）血管内皮上 M 胆碱能刺激和 NOS 激活；2）电压依赖性 Ca²⁺ 通道阻断或抑制；3）儿茶酚胺敏感的细胞内储存释放钙的抑制。

化学性质

白色粉末，可溶于甲醇、乙醇、DMSO 等有机溶剂。Reticuline 来源于印防己、山胡椒和凹叶厚朴。

用途

瑞枯灵具有抗血小板聚集和抑制子宫平滑肌收缩的作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  牛心果碱 在 S-(+)-adenosylmethionine 作用下， 生成 四氢非洲防己胺
  参考文献：
  名称：

  Berberine synthase, the methylenedioxy group forming enzyme inberberine synthesis

  摘要：

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(00)61879-8
• 作为产物：
  描述：

  多巴胺 在 2-吗啉乙磺酸 、 抗坏血酸 、 异丙基-beta-D-硫代半乳糖吡喃糖苷 作用下， 生成 牛心果碱
  参考文献：
  名称：

  实验室规模的生产（S）-网红，一种基于细菌的方法，是苄基异喹啉生物碱的重要中间体。

  摘要：

  苄基异喹啉生物碱（BIAs）是一组植物次生代谢产物，由于其多种药物活性，已被确定为药物发现的目标。众所周知的BIA在植物中相对丰富，因此已被广泛研究。然而，尽管未知的BIA也被认为具有有价值的活性，但由于原料的存在量很低，因此很难获得。我们以前曾报道过使用大肠杆菌从多巴胺发酵生产重要的中间体（S）-网状茶碱。但是，收率通常受到限制。在这里，我们通过将大肠杆菌中的体内四氢罂粟碱与体外酶促合成（S）-网状茶碱相结合，提高了生产效率。最后，从1L反应混合物中获得593mg纯的（S）-网状茶碱。由于这种基于细菌的方法很简单，因此可以广泛用于（S）-网状茶碱和相关BIA的生产，从而促进了用于药物发现的BIA的研究。

  DOI：

  10.1080/09168451.2016.1243985

文献信息

• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR MAKING NOSCAPINE AND SYNTHESIS INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS DE FABRICATION DE NOSCAPINE ET D'INTERMÉDIAIRES DE SYNTHÈSE DE CELLE-CI
  申请人：EPIMERON INC

  公开号：WO2015021561A1

  公开（公告）日：2015-02-19

  Methods for the manufacture of the therapeutic chemical compound noscapine and noscapine synthesis intermediates comprising contacting a noscapine pathway precursor selected from a first canadine derivative, a first papaveroxine derivative and narcotine hemiacetal with at least one of the enzymes selected from the group CYP82Y1, CYP82X1, AT1, CYP82X2, OMT, CXE1 and NOS.

  制备治疗化合物诺斯卡平和诺斯卡平合成中间体的方法包括将选自第一类肉桂碱衍生物、第一类罂粟碱衍生物和纳科汀半缩醛的诺斯卡平途径前体与来自CYP82Y1、CYP82X1、AT1、CYP82X2、OMT、CXE1和NOS组中至少一种酶中的至少一种接触。
• Demethylation of Reticuline and Derivatives Thereof with Fungal Cytochrome P450
  申请人：River Stone Biotech APS

  公开号：US20210230655A1

  公开（公告）日：2021-07-29

  The invention relates to recombinant host cells that expresses one or more genes encoding a cytochrome P450 enzyme capable of N-demethylating and/O-demethylating reticuline and/or derivatives thereof, and also methods of producing a N-demethylated and/or O-demethylated reticuline and/or derivatives thereof, comprising cultivating the recombinant host of the invention in a culture medium under conditions in which the one or more genes encoding the cytochrome P450 enzymes is/are expressed. The reticuline and derivatives thereof are useful for providing access to naturally unavailable and chemically difficult-to-produce starting materials for opioids.

  该发明涉及重组宿主细胞，该细胞表达一个或多个编码细胞色素P450酶的基因，该酶能够对莱角碱和/或其衍生物进行N-去甲基化和/或O-去甲基化，并且还涉及生产N-去甲基化和/或O-去甲基化的莱角碱和/或其衍生物的方法，包括在培养基中培养该发明的重组宿主细胞，在该条件下，编码细胞色素P450酶的一个或多个基因被表达。莱角碱及其衍生物可用于提供自然无法获得和化学上难以生产的阿片类药物的起始物质。
• Characterization of a Flavoprotein Oxidase from Opium Poppy Catalyzing the Final Steps in Sanguinarine and Papaverine Biosynthesis
  作者：Jillian M. Hagel、Guillaume A.W. Beaudoin、Elena Fossati、Andrew Ekins、Vincent J.J. Martin、Peter J. Facchini

  DOI：10.1074/jbc.m112.420414

  日期：2012.12

  oxidation of dihydrosanguinarine to sanguinarine but also converted (RS)-tetrahydropapaverine to papaverine and several protoberberine alkaloids to oxidized forms, including (RS)-canadine to berberine. The K(m) values of 201 and 146 mum for dihydrosanguinarine and the protoberberine alkaloid (S)-scoulerine, respectively, suggested high concentrations of these substrates in the plant. Virus-induced gene silencing

  苄基异喹啉生物碱是一类多样化的植物特异性代谢物，包括镇痛吗啡、抗微生物剂血根碱和小檗碱，以及血管扩张剂罂粟碱。由二氢苯并菲啶氧化酶 (DBOX) 催化的二氢血根碱的双电子氧化是血根碱生物合成的最后一步。血根碱中完全共轭环系统的形成类似于 (S)-canadine 到小檗碱和 (S)-四氢罂粟碱到罂粟碱的四电子氧化。我们报告了罂粟 (Papaver somniferum) cDNA 的分离和功能表征，该 cDNA 编码 DBOX，一种与 (S)-四氢原小檗碱氧化酶和小檗碱桥酶同源的黄素蛋白氧化酶。使用小檗碱桥酶查询已翻译的罂粟茎转录组数据库产生了几个候选基因，包括选择用于在毕赤酵母中异源表达的 (S)-四氢原小檗碱氧化酶样序列。重组酶优先催化二氢血根碱氧化为血根碱，但也将 (RS)-四氢罂粟碱转化为罂粟碱，并将几种原小檗碱生物碱转化为氧化形式，包括 (RS)-canadine 转化为小檗碱。二氢血根碱和原小檗碱生物碱
• Salutaridine reductase and morphine biosynthesis
  申请人：Leibniz-Institut für Pflanzenbiochemie (IPB)

  公开号：EP1837396A1

  公开（公告）日：2007-09-26

  Plants of the order Ranunculales, especially members of the species Papaver, accumulate a large variety of benzylisoquinoline alkaloids with about 2,500 structures. But only the opium poppy, Papaver somniferum, and Papaver setigerum, are able to produce morphinan alkaloids such as the analgesic morphine or the antitussive codeine. We investigated the molecular basis for this exceptional biosynthetic capability by comparison of alkaloid profiles with gene expression profiles between sixteen different Papaver species and identified one cDNA which exhibits very similar expression pattern to previously isolated cDNAs coding for enzymes in benzylisoquinoline biosynthesis and which showed the highest amino acid identity to reductases in menthol biosynthesis. When expressed, the protein encoded by this cDNA reduced the keto group of salutaridine yielding salutaridinol, an intermediate in morphine biosynthesis. The stereoisomer epi-salutaridinol was not formed. The encoded protein was identified as salutaridine reductase (SalR; EC 1.1.1.248) and it was found to belongs to the family of the short chain dehydrogenases / reductases.

  毛茛目植物，尤其是罂粟属物种，积累了大量的苯基异喹啉生物碱，约有2500种结构。但只有鸦片罂粟（Papaver somniferum）和刺毛罂粟（Papaver setigerum）等品种能够产生吗啡等镇痛药物吗啡类生物碱或镇咳药可待因。我们通过比较16种不同罂粟属植物的生物碱谱与基因表达谱，鉴定出一个cDNA，其表达模式与之前分离的编码苯基异喹啉生物合成酶的cDNA非常相似，并且与薄荷醇生物合成中的还原酶具有最高的氨基酸同源性。当表达时，这个cDNA编码的蛋白质将沙洛特啶的酮基还原为沙洛特啉醇，这是吗啡生物合成中的中间体。而对映异构体外沙洛特啉醇并未形成。这个编码的蛋白质被鉴定为沙洛特啶还原酶（SalR；EC 1.1.1.248），并且发现它属于短链脱氢酶/还原酶家族。
• Three New O-Methyltransferases Are Sufficient for All O-Methylation Reactions of Ipecac Alkaloid Biosynthesis in Root Culture of Psychotria ipecacuanha
  作者：Taiji Nomura、Toni M. Kutchan

  DOI：10.1074/jbc.m109.086157

  日期：2010.3

  ipecacuanha produces ipecac alkaloids, a series of monoterpenoid-isoquinoline alkaloids such as emetine and cephaeline, whose biosynthesis derives from condensation of dopamine and secologanin. Here, we identified three cDNAs, IpeOMT1-IpeOMT3, encoding ipecac alkaloid O-methyltransferases (OMTs) from P. ipecacuanha. They were coordinately transcribed with the recently identified ipecac alkaloid beta-glucosidase

  药用植物Psychotria ipecacuanha 产生吐根生物碱，这是一系列单萜-异喹啉生物碱，如依米丁和头孢碱，其生物合成来源于多巴胺和secologanin 的缩合。在这里，我们鉴定了三个 cDNA，即 IpeOMT1-IpeOMT3，它们编码来自吐根假单胞菌的吐根生物碱 O-甲基转移酶 (OMT)。它们与最近发现的吐根生物碱 β-葡萄糖苷酶 Ipeglu1 协同转录。它们的氨基酸序列彼此密切相关，而不是与参与苄基异喹啉生物碱生物合成的 OMT 相关，而不是与类黄酮 OMT 相关。重组 IpeOMT 酶的表征与 IpeGlu1 的酶学特性的整合表明，通过 IpeOMT1 的 6-O-甲基化，emetine 生物合成从 N-脱乙酰异胡椒苷分枝出来，IpeOMT2 的贡献较小，然后是 IpeGlu1 的去糖基化。苷元异喹啉骨架的 7-羟基在形成与第二个多巴胺分子缩合的原甲基化之前被 IpeOMT3