洛索洛芬 | 68767-14-6

• 物质功能分类: 原料药 - 解热镇痛药 - 非甾抗炎药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 苯丙酸
• 中文名称: 洛索洛芬
• 中文别名: 2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸；Α-甲基-4-[(2-氧代环戊基)甲基]苯乙酸钠；洛索洛芬酸
• 英文名称: loxoprofen
• 英文别名: 2-(4-((2-oxocyclopentyl)methyl)phenyl)propanoic acid；ioxoprofen；2-(4-((2-oxocyclopentyl)methyl)phenyl)propionic acid；2-[4-(2-Oxocyclopentan-1-ylmethyl)phenyl]-propionic acid；(+/-)-2-<4-(2-oxocyclopentylmethyl)phenyl>propionic acid；2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoic acid
• CAS: 68767-14-6
• 化学式: C₁₅H₁₈O₃
• mdl: MFCD00941425
• 分子量: 246.306
• InChiKey: YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  108.5-111°
• 沸点：
  bp0.3 190-195°
• 密度：
  1.182±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.466
• 拓扑面积：
  54.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

洛索普洛芬是一种前药，通过肝脏中的羰基还原酶迅速转化为其活性顺式醇代谢物。同样的过程也会产生一种反式醇代谢物，尽管这种异构体几乎没有药理活性。母药也观察到通过CYP3A4/5进行氧化，生成两种羟基化代谢物（M3和M4），以及通过UGT2B7进行葡萄糖醛酸化，生成两种葡萄糖醛酸代谢物（M5和M6）。洛索普洛芬的醇代谢物在排泄前也通过UGT2B7进行葡萄糖醛酸结合，生成两种葡萄糖醛酸代谢物（M7和M8）。当以局部制剂形式应用时，洛索普洛芬通过皮肤中的羰基还原酶代谢为其活性的反式醇形式。

Loxoprofen is a prodrug that is rapidly converted to its active trans-alcohol metabolite by carbonyl reductase in the liver. This same process also results in a cis-alcohol metabolite, though this isomer carries little pharmacological activity. The parent drug has also been observed to undergo oxidation via CYP3A4/5 to two hydroxylated metabolites (M3 and M4) and glucuronidation by UGT2B7 to two glucuronide metabolites (M5 and M6). The alcohol metabolites of loxoprofen also undergo glucuronide conjugation via UGT2B7 to two glucuronide metabolites (M7 and M8) prior to excretion. When applied in topical formulations, loxoprofen is metabolized to its active trans-alcohol form by carbonyl reductase in the skin.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

99%与白蛋白结合。当loxoprofen的剂量大于500毫克/天时，随着剂量增加，血浆蛋白结合达到饱和，药物的清除率会增加。

99% albumin-bound. At doses of loxoprofen greater than 500 mg/day, clearance of the drug increases as saturation of plasma protein binding occurs at higher doses.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

loxoprofen从胃肠道被快速且完全吸收，生物利用度为95%。该药物的吸收阶段发生在摄入后前4-6小时内。与食物同服时，loxoprofen的吸收速率会略有降低。

Loxoprofen is rapidly and completely absorbed from the GI tract with a bioavailability of 95%. The absorption phase of the medication occurs in the first 4-6 hours after ingestion. Food ingestion with the medication causes a slight decrease in the rate of loxoprofen absorption.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

50% 经肾脏排泄。这种药物有 20% - 30% 经粪便排泄。

50% renal excretion. This drug is 20% - 30% excreted in the stool.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

洛索洛芬的分布体积为0.16 L/kg。

Loxoprofen has a volume of distribution of 0.16 L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

大多数药物以未改变的洛索普芬形式存在，6-0-去甲基洛索普芬（小于1%）以及葡萄糖苷酸或其他结合物（66-92%）。在肾功能衰竭的患者中，代谢物可能会积累。

Most of the drug as unchanged loxoprofen, 6-0-desmethyl loxoprofen (less than 1%) and glucuronide or other conjugates (66-92%). In patients with renal failure, metabolites may accumulate.

来源:DrugBank

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24/25
• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 海关编码：
  2918300090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

洛索洛芬钠

洛索洛芬钠 (loxoprofen sodium) 的化学名为 2-[4-[(2-氧代环戊基)甲基]苯基]丙酸钠二水合物，由日本三共株式会社研发。1986年在日本上市，用于治疗类风湿性关节炎、肩周炎等炎症的镇痛及急性上呼吸道感染的消炎。洛索洛芬钠具有解热镇痛作用强、消化道不良反应小、临床应用范围广等特点。

洛索洛芬钠主要用于治疗急慢性关节炎如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、痛风性关节炎和风湿性关节炎等。此外，它还可以用于软组织风湿症的治疗，包括腰疼、颈肩臂综合症、纤维肌痛瘤、网球肘等，以及手术后疼痛、外伤或拔牙后的镇痛。洛索洛芬钠还适用于急性上呼吸道炎症引起的解热和镇痛。

药代动力学

洛索洛芬钠口服后在胃肠道迅速被吸收，以洛索洛芬钠及其反-OH代谢物（活性代谢物）两种形式出现于血液中，并以较高浓度分布在肝、肾、血浆中。健康成年人服用60mg后，原形药的峰值时间为30分钟，活性代谢物的峰值时间为50分钟左右。原形物的蛋白结合率为97.0%，活性代谢物的蛋白结合率为92.8%。大部分药物以原形物的葡萄糖醛酸结合物或羟基化物的葡萄糖醛酸结合物的形式通过尿液迅速排泄，口服后8小时内约排出50%。连续口服5天没有蓄积性。原形物的半衰期为1.2小时，活性代谢物的半衰期为1.3小时。

药理毒理

洛索洛芬钠为前体药物，在体内转化为活性代谢物后通过抑制前列腺素的合成发挥镇痛、抗炎及解热作用。生殖毒性试验显示，当大鼠给予洛索洛芬钠剂量达到8mg/kg时，出现黄体数和植入着床数减少、死胎率增加、胎儿死亡率增加以及体重减少和发育轻微延缓。洛索洛芬钠可通过其乳汁分泌并对哺乳动物产生影响。

不良反应

洛索洛芬钠是一前体药物，在吸收入血前对胃肠道无刺激，也没有明显的治疗作用，只有吸收入血后转化为活性代谢物才发挥作用。因此，它对胃肠道无明显刺激作用，耐受性好，副作用较低。消化系统不适较为常见，如腹痛、胃部不适、恶心、呕吐、食欲不振、便秘、烧心等；有时会出现皮疹、瘙痒、水肿、困倦、头痛、心悸等症状，偶见休克、急性肾功能不全、肾病综合征、间质性肺炎以及贫血、白细胞减少、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多和AST、ALT、ALP升高。

药物相互作用

1. 与香豆素类抗凝血药、磺酰脲类降血糖药同时应用时，会增加这些药物的作用，需减量使用。

2. 与2-(4-氯基苯基)丙酸乙酯反应后产物和47%氢溴酸反应水解脱羧，得洛索洛芬。

3. 洛索洛芬钠具有解热镇痛作用，适用于慢性风湿性关节炎、变形性关节病、腰痛、肩关节周围炎、颈肩腕综合征以及手术后、外伤后、拔牙后的疼痛和炎症。作为非甾体消炎药的一种，它被用作有效的消炎镇痛药物。

生产方法

2-氧环戊烷羧酸乙酯和氢氧化钾在二甲基甲酰胺中反应生成产物，并与47%的氢溴酸反应后水解脱羧得到洛索洛芬。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  洛索洛芬 在 samarium diiodide 、 重水 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 0.25h， 以98%的产率得到2-(4-(((1S,2S)-2-hydroxycyclopentyl-2-d)methyl)phenyl)propanoic acid
  参考文献：
  名称：

  以 D2O 为氘源的羰基化合物单电子 Umpolung 还原氘化合成 α-氘醇

  摘要：

  掺入氘可以有效地稳定受体内快速消旋化阻碍的药物和农用化学品候选物的手性中心。在这项工作中，通过使用良性 D2O 作为氘源和温和 SmI2 作为电子供体的单电子 umpolung 还原-氘化方案实现了具有合成挑战性的醇手性中心氘化。该方法的广泛范围和优异的官能团耐受性已通过以高产率合成 43 种各自的 α-氘醇和≥98% 的氘掺入量来展示。这种通用方法的潜在应用已在 6 种氘化药物衍生物、1 种氘化人类激素和 3 种氘化天然产物的合成中得到了例证。

  DOI：

  10.1055/a-1523-3336
• 作为产物：
  描述：

  在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 水 、 甲基叔丁基醚 为溶剂， 以85%的产率得到洛索洛芬
  参考文献：
  名称：

  一种洛索洛芬钠及其中间体的制备方法

  摘要：

  本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种洛索洛芬钠及其中间体的制备方法。本发明提供了一种具有下列式A结构的化合物：其中R1，R2各自独立的为甲基或乙基或可以环合成其中n为1或2。Y为X或其中X为Cl或Br，R3为甲基或乙基。

  公开号：

  CN107176942B

文献信息

• Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof
  申请人：Xu Feng

  公开号：US20100120727A1

  公开（公告）日：2010-05-13

  In one aspect, the present invention provides a composition of a covalent conjugate of an eflornithine analog with an anti-inflammatory drug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine prodrug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine or its derivatives aspirin salt. In another aspect, the present invention provides methods for treating or preventing cancer using the conjugates or salts of eflornithine analogs or eflornithine prodrugs.

  在一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀类似物与抗炎药物的共价结合物的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀前药的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀或其衍生物水杨酸盐的组合物。在另一个方面，本发明提供了使用氟硝西汀类似物或氟硝西汀前药的共轭物或盐来治疗或预防癌症的方法。
• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• [EN] ARYL ETHER-BASE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE KINASES DE TYPE ARYLÉTHER-BASE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2015038112A1

  公开（公告）日：2015-03-19

  The present disclosure is generally directed to compounds which can inhibit AAK1 (adaptor associated kinase 1), compositions comprising such compounds, and methods for inhibiting AAK1.

  本公开涉及一般可抑制AAK1（适配器相关激酶1）的化合物，包括这些化合物的组合物，以及抑制AAK1的方法。
• [EN] PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-BASED COMPOUNDS, COMPOSITIONS COMPRISING THEM, AND METHODS OF THEIR USE<br/>[FR] COMPOSÉS À BASE DE PYRAZOLO[1,5-A] PYRIMIDINE, COMPOSITIONS LES COMPRENANT ET UTILISATIONS DE CEUX-CI
  申请人：LEXICON PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2013134228A1

  公开（公告）日：2013-09-12

  Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based compounds of the formula: are disclosed, wherein R1, R2 and R3 are defined herein. Compositions comprising the compounds and methods of their use to treat, manage and/or prevent diseases and disorders mediated by mediated by adaptor associated kinase 1 activity are also disclosed.

  基于吡唑并[1,5-a]嘧啶的化合物的公式如下：其中R1、R2和R3在此处被定义。还公开了包含这些化合物的组合物以及它们的使用方法，用于治疗、管理和/或预防由适配器相关激酶1活性介导的疾病和紊乱。
• PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
  申请人：Rewcastle Gordon William

  公开号：US20110009405A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  Provided herein are pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles of Formula I, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for cancer therapy, either alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本文提供了式I的嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为抗癌治疗药物或药剂的用途，可以单独使用，也可以与放疗和/或其他抗癌药物联合使用。