米格列奈 | 145525-41-3

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 胰腺激素及其它调节血糖药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 苯丙酸
• 中文名称: 米格列奈
• 中文别名: 双(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚-2-羰基)丙酸单钙盐；米格列奈钙；双(2s)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚-2-羰基)丙二酸单钙盐
• 英文名称: Calcium (S)-2-benzyl-4-((3aR,7aS)-hexahydro-1H-isoindol-2(3H)-yl)-4-oxobutanoate
• CAS: 145525-41-3
• 化学式: C19H25CaNO3
• 分子量: 355.5
• InChiKey: KWKIVJHIPMALGE-VNMUXGFYSA-N

物化性质

• 熔点：
  146-148°C
• 密度：
  1.175
• 溶解度：
  DMSO：加热至60℃时≥10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.59
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  57.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2942000000
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

格列奈类降糖药具有速效、强效和短效的特点，避免了低血糖等不良反应的发生，且没有α-糖苷酶抑制剂引起的胃肠道不适。这类药物是更具市场竞争力的餐后血糖调节剂。

米格列奈只有在进餐时才会迅速而短暂地刺激胰腺分泌胰岛素，起效快但作用时间短；相比之下，传统的口服糖尿病药物则持续刺激胰岛素分泌，并且可能会过度刺激，在两餐之间，患者常感到饥饿。使用磺酰脲类药物时，有时甚至需要鼓励患者在两餐之间吃点心以消耗过多的胰岛素，这导致了额外进食和体重增加，而这些患者往往本身就属于肥胖人群。

米格列奈钙是继瑞格列奈、那格列奈后第三个格列奈类降糖药，由日本桔生制药公司（Kissei）研制成功，并于2004年1月29日获得日本厚生省批准。2004年5月首次在日本上市，用于治疗2型糖尿病。米格列奈钙作为早期及轻重度Ⅱ型糖尿病患者的一线治疗药物，被誉为“体外胰岛”之美称。临床试验表明，这类降糖药在疗效和安全性方面均优于其他同类药物，是一种新型速效促胰岛素分泌的“餐时血糖调节剂”，适用于经饮食和运动疗法不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者，主要用于控制餐后高血糖。

本品通过关闭胰岛β细胞上的K+-ATP通道，使细胞内Ca2+浓度增加，从而刺激胰岛素的分泌。体外实验表明，米格列奈钙能刺激离体仓鼠胰岛细胞分泌胰岛素。电生理研究表明，在10μmol/L时完全阻断该通道，并能促进Ca2+进入细胞。在葡萄糖存在的情况下，米格列奈钙能剂量依赖性地刺激大鼠离体胰腺和离体灌注胰腺分泌胰岛素。

与那格列奈相比，米格列奈表现出更显著的改善餐后高血糖作用。这种药效上的差别在于，米格列奈促进HIT-T15细胞分泌胰岛素的作用大约是那格列奈的100倍，并且对Ⅱ型糖尿病动物的促胰岛素分泌作用更为显著。

生物活性

Mitiglinide Calcium (KAD-1229)是一种降血糖药物，通过在胰腺β-细胞中关闭ATP敏感的K+通道来刺激胰岛素分泌。

靶点

钾通道

体外研究

米格列奈钙以剂量依赖性的方式抑制Kir6.2/SUR1通道电流（IC50值为100 nM），但即使在高浓度下（超过10 μM）也不会显著抑制Kir6.2/SUR2A或Kir6.2/SUR2B通道电流。

体内研究

米格列奈钙（1-3 mg/kg；口服）能有效降低餐后血浆葡萄糖水平及其曲线下面积（AUCglucose）。动物模型为妊娠Wistar大鼠（12周），给药剂量分别为0.3 mg/kg、1 mg/kg和3 mg/kg，均以口服方式给予。结果显示，不同剂量下AUCglucose均有剂量依赖性地下降。

用途：米格列奈钙是全合成的抗2型糖尿病新药。

文献信息

• ADMINISTRATION OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE INHIBITORS
  申请人：Christopher J. Ronald

  公开号：US20070060530A1

  公开（公告）日：2007-03-15

  Pharmaceutical compositions comprising 2-[6-(3-Amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethyl]-4-fluoro-benzonitrile and pharmaceutically acceptable salts thereof are provided as well as kits and articles of manufacture comprising the pharmaceutical compositions as well as methods of using the pharmaceutical compositions.

  提供包含2-[6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧杂嘧啶-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟苯甲腈及其药用可接受的盐的药物组合物，以及包含该药物组合物的工具箱和制品，以及使用该药物组合物的方法。
• Glucokinase Activators
  申请人：Cheruvallath Zacharia

  公开号：US20090286800A1

  公开（公告）日：2009-11-19

  Compounds are provided for use with glucokinase that comprise the formula: wherein the variables are as defined herein. Also provided are pharmaceutical compositions, kits and articles of manufacture comprising such compounds; methods and intermediates useful for making the compounds; and methods of using said compounds.

  提供了用于与葡萄糖激酶一起使用的化合物，其化学式如下：其中变量如本文所定义。还提供了包含这些化合物的药物组合物、试剂盒和制造品；用于制备这些化合物的有用中间体和方法；以及使用这些化合物的方法。
• [EN] PROCESS FOR OBTAINING (S)-2-BENZYL-4-((3AR,7AS)-HEXAHYDRO-1 H-ISOINDOL- 2(3H)-YL)-4-OXOBUTANOIC ACID AND SALTS THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR L'OBTENTION D'ACIDE (S)-2-BENZYL-4-((3AR,7AS)-HEXAHYDRO-1H-ISOINDOL-2(3H)-YL)-4-OXOBUTANOÏQUE ET DE SELS DE CELUI-CI
  申请人：LESVI LABORATORIOS SL

  公开号：WO2013189829A1

  公开（公告）日：2013-12-27

  Comprising reacting compound (IV) with compound (V) in a solvent to give (S)-mitiglinide (II) and compound (III) as a by- product; removing the solvent and adding ethyl acetate to precipitate compound (III); collecting the solid and applying at least one cycle process comprising: - refluxing the solution of compound (III) with an organic solvent to give (S)-mitiglinide (II) and further compound (III) as a by-product, - removing the organic solvent and adding ethyl acetate to precipitate compound (III); and - separating the mother liquors from the solid, and mixing all the mother liquors; removing the ethyl acetate from the mother liquors to obtain (S)-mitiglinide.

  将化合物（IV）与化合物（V）在溶剂中反应，得到（S）-米格林肽（II）和化合物（III）作为副产物；去除溶剂并加入乙酸乙酯以沉淀化合物（III）；收集固体并应用至少一个循环过程，包括：- 用有机溶剂回流化合物（III）的溶液，得到（S）-米格林肽（II）和进一步的化合物（III）作为副产物，- 去除有机溶剂并加入乙酸乙酯以沉淀化合物（III）；- 将母液与固体分离，并混合所有母液；从母液中去除乙酸乙酯以获得（S）-米格林肽。
• EMULSION-TYPE EXTERNAL PREPARATION, AND METHOD FOR PRODUCTION THEREOF
  申请人：Tanoue Yasuhisa

  公开号：US20100256238A1

  公开（公告）日：2010-10-07

  Disclosed are: an emulsion-type external preparation in which the precipitation of crystals of an alkali metal salt or an alkali earth metal salt of a carboxylic acid-type pharmaceutical active ingredient compound or a hydrate of the salt cab be prevented effectively, which is mildly irritative, and in which the decrease in the content of the active ingredient can be prevented; and a method for producing the emulsion-type external preparation. Specifically disclosed are: an emulsion-type external preparation produced by mixing an emulsion and a treated acidic water-soluble polymer solution, wherein the emulsion is produced by emulsifying the following components (a) and (b): (a) an aqueous phase comprising a pharmaceutical active ingredient compound having a carboxylate group and taking the form of an alkali metal salt or an alkali earth metal salt and an aqueous solvent; and (b) an oily phase comprising at least one oily component selected from the group consisting of a fatty acid ester, hydrocarbon, an animal or plant oil, a hydrogenated oil thereof and a natural wax, and wherein the treated acidic water-soluble polymer solution is prepared by treating the whole or a part of an acidic water-soluble polymer with a basic substance in an aqueous solvent; and a method for producing the emulsion-type external preparation. Also specifically disclosed are: an emulsion-type external preparation produced by mixing an emulsified composition comprising a pharmaceutical active ingredient compound having a carboxylate group and taking the form of an alkali metal salt or an alkali earth metal salt with a solution comprising an acidic water-soluble polymer treated with a basic substance; and a method for producing the emulsion-tube external preparation.

  本发明涉及一种乳液型外用制剂，能够有效地防止羧酸类药物活性成分化合物的碱金属盐或碱土金属盐或其水合物晶体的沉淀，具有轻微的刺激性，并且可以防止药物活性成分含量的减少；以及一种制备乳液型外用制剂的方法。具体而言，本发明揭示了一种由乳化剂和处理过的酸性水溶性聚合物溶液混合制成的乳液型外用制剂，其中乳化剂是由以下组分（a）和（b）乳化制成的：（a）包含具有羧酸基并呈碱金属盐或碱土金属盐形式的药物活性成分化合物和水溶剂的水相；以及（b）包含至少一种从脂肪酸酯，烃，动植物油，其氢化物和天然蜡组成的油相。处理过的酸性水溶性聚合物溶液是通过在水溶剂中用碱性物质处理整个或部分酸性水溶性聚合物制备的。本发明还具体揭示了一种由具有羧酸基并呈碱金属盐或碱土金属盐形式的药物活性成分化合物的乳化组合物和经碱性物质处理的酸性水溶性聚合物溶液混合制成的乳液型外用制剂，以及制备乳液型外用制剂的方法。
• Benzimidazole compounds
  申请人：Hayashida Hisashi

  公开号：US20050014812A1

  公开（公告）日：2005-01-20

  The present invention provides novel benzimidazole compounds of the formula (I): wherein each symbol is as defined in the specification, salts thereof and prodrugs thereof, which are useful in treating, for example, the diseases curable through decrease in blood sugar level.

  本发明提供了一种新的苯并咪唑化合物，其化学式为(I)：其中每个符号如规范中所定义，其盐和前药，可用于治疗例如通过降低血糖水平可治愈的疾病。