mmaf | 745017-94-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: mmaf
• 英文别名: monomethyl auristatin F；(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-dimethyl-2-((S)-3-methyl-2-(methylamino)butanamido)butanamido)-3-methoxy-5-methylheptanoyl)pyrrolidin-2-yl)-3-methoxy-2-methylpropanamido)-3-phenylpropanoic acid；(2S)-2-[[(2R,3R)-3-methoxy-3-[(2S)-1-[(3R,4S,5S)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2S)-3-methyl-2-[[(2S)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid
• CAS: 745017-94-1
• 化学式: C₃₉H₆₅N₅O₈
• 分子量: 731.974
• InChiKey: MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N

物化性质

• 沸点：
  896.8±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.116±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  52
• 可旋转键数：
  21
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.72
• 拓扑面积：
  167
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

用途

一甲基澳瑞他汀 F（MMAF）用作科学研究和化学试剂等领域。

应用

一甲基澳瑞他汀 F 是一种抗微管药，也是强力的有丝分裂抑制剂。它是一种合成的抗肿瘤药物，作为抗体偶联药物(ADCs)中的细胞毒性成分，例如 vorsetuzumab mafodotin、ABT-414 和 SGN-CD19A。MMAF 实际上是去甲基奥利斯特汀 F；即 N-末端氨基只有一个甲基取代基。

生物活性

MMAF（Monomethylauristatin F）是一种合成抗肿瘤药，是 tubulin 聚合的有效抑制剂。它可被用作抗体偶联药物中的细胞毒性成分。

目标	值
Tubulin

体外研究

MMAF 在体外细胞毒性实验中对以下细胞系具有抑制作用：大细胞淋巴瘤 Karpas 299、乳腺癌 H3396、肾细胞癌 786-O 和 Caki-1，IC50 值分别为 119 nM、105 nM、257 nM 和 200 nM。

体内研究

小鼠中 MMAF（Monomethylauristatin F）的最大耐受剂量 (MTD) 远高于 1 mg/kg，超过 16 mg/kg。cAC10-L1-MMAF4 在小鼠中的 MTD 是 50 mg/kg，在大鼠中的 MTD 是 15 mg/kg。相对而言，cAC10-L4-MMAF4 ADC 的毒性较低：在小鼠和大鼠中分别具有大于 150 mg/kg 和 90 mg/kg 的 MTD。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  mmaf 在 sodium cyanoborohydride 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 肼 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 (2S)-N-[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(2S)-1-[2-(2-aminooxyethoxy)ethylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-2-[[(2S)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-N,3-dimethylbutanamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMPOSITIONS CONTAINING, METHODS INVOLVING, AND USES OF NON-NATURAL AMINO ACID LINKED DOLASTATIN DERIVATIVES
  [FR] COMPOSITIONS CONTENANT DES DÉRIVÉS DE DOLASTATINE LIÉS À DES ACIDES AMINÉS NON NATUREL

  摘要：

  披露的是非天然氨基酸和杜洛司他汀类似物，其中包括至少一种非天然氨基酸，以及制造这种非天然氨基酸和多肽的方法。杜洛司他汀类似物可以包括广泛的可能性功能，但通常至少具有一个肟、羰基、二羰基和/或羟基胺基团。还披露了在翻译后进一步修改的非天然氨基酸杜洛司他汀类似物，实施这种修改的方法，以及纯化这种杜洛司他汀类似物的方法。通常，修改后的杜洛司他汀类似物至少包括一个肟、羰基、二羰基和/或羟基胺基团。进一步披露了使用这样的非天然氨基酸杜洛司他汀类似物和修改后的非天然氨基酸杜洛司他汀类似物的方法，包括治疗、诊断和其他生物技术应用。

  公开号：

  WO2012166560A1
• 作为产物：
  描述：

  methyl (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-amino-N,3-dimethylbutanamido)-3-methoxy-5-methylheptanoyl)pyrrolidin-2-yl)-3-methoxy-2-methylpropanamido)-3-phenylpropanoate 在 2,6-二甲基吡啶 、 盐酸 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 42.0h， 生成 mmaf
  参考文献：
  名称：

  [EN] EFFICIENT PREPARATION OF DOLASTATIN AND AURISTATIN ANALOGS THROUGH A COMMON INTERMEDIATE
  [FR] PRÉPARATION EFFICACE D'ANALOGUES DE DOLASTATINES ET D'AURISTATINES PAR LE BIAIS D'UN INTERMÉDIAIRE COMMUN

  摘要：

  制备多拉斯塔汀、奥利斯塔汀或相关化合物的方法包括以下步骤：提供通用多拉斯塔汀核心的公式（I），将C末端羧酸基团与胺（A）反应形成酰胺键，并将N末端胺基与羧酸（CA）反应形成酰胺键，其中这些步骤可以以任意顺序执行。还提供了通用多拉斯塔汀核心的孤立盐，用于制备多拉斯塔汀、奥利斯塔汀和相关化合物。还提供了一些中间体和工艺步骤，可用于制备高纯度的多拉斯塔汀核心和高纯度的多拉斯塔汀和奥利斯塔汀化合物。

  公开号：

  WO2021183542A1

文献信息

• 双链连接的细胞毒性药物偶联物
  申请人：杭州多禧生物科技有限公司

  公开号：CN110621673A

  公开（公告）日：2019-12-27

  本发明涉及以双链连接体连接的细胞毒性分子与细胞结合分子的偶联物，如结构式(I)所示.本发明还提供了以双链连接制备细胞毒性药物/分子与细胞结合剂的偶联物的特定方式。它还涉及偶联物在治疗癌症，或自身免疫疾病或传染病中的应用。
• [EN] CONJUGATION LINKERS CONTAINING 2,3-DIAMINOSUCCINYL GROUP<br/>[FR] LIEURS DE CONJUGAISON CONTENANT UN GROUPE 2,3-DIAMINOSUCCINYLE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020073345A1

  公开（公告）日：2020-04-16

  Provided is a conjugate of a cytotoxic drug/molecule to a cell-binding molecule with a bis-linker (adual-linker) containing a 2, 3-diaminosuccinyl group. It also relates to preparation of the conjugate of a cytotoxic drug/molecule to a cell-binding molecule with the bis-linker, particularly when the drug having functional groups of amino, hydroxyl, diamino, amino-hydroxyl, dihydroxyl, carboxyl, hydrazine, aldehyde and thiol for conjugation with the bis-linker in a specific manner, as well as the therapeutic use of the conjugates.

  提供的是将细胞毒性药物/分子与含有双联接剂（双联接剂）的细胞结合分子结合的共轭物。它还涉及将细胞毒性药物/分子与双联接剂的细胞结合分子结合的制备，特别是当药物具有氨基，羟基，二氨基，氨基-羟基，二羟基，羧基，双肼，醛基和硫醇等功能基团以特定方式与双联接剂结合时，以及这些共轭物的治疗用途。
• 新規な連結体及び生体分子と薬物との特異的共役におけるその使用
  申请人：ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．ＨＡＮＧＺＨＯＵ ＤＡＣ ＢＩＯＴＥＣＨ ＣＯ．，ＬＴＤ．

  公开号：JP2021073185A

  公开（公告）日：2021-05-13

  【課題】連結体の製造方法及び均一な共役体の製造におけるそのような連結体の使用方法、並びに癌、感染症、及び自己免疫疾患の治療における共役体の適用方法に関する。【解決手段】細胞結合分子上のチオールの対に特異的に架橋連結することにより、連結体あたり２以上の化合物／細胞毒性剤を細胞結合分子と共役させるための、２，３−ジ置換コハク酸基又は２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換フマル酸又はマレイン酸（トランス（Ｅ）−又はシス（Ｚ）−ブテン二酸）基を含む新規な連結体。上記連結体は下記一般式で例示される。【選択図】なし

  在这个文本中，描述了一种用于制造连接体和制造均一的共轭体的方法，以及在癌症、感染症和自身免疫性疾病治疗中应用共轭体的方法。通过特异性地交联连接到细胞结合分子上的巯基对，使得每个连接体能够与两个或两个以上的化合物/细胞毒性剂共轭，其中连接体包含2,3-二取代琥珀酸基或2-单取代或2,3-二取代富马酸基或马来酸基（反式（E）-或顺式（Z）-丁烯二酸）基。这些连接体可以用以下通用式来表示。【选择图】无
• [EN] BIOLOGICAL MATERIALS AND USES THEREOF<br/>[FR] MATÉRIELS BIOLOGIQUES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：ANTIKOR BIOPHARMA LTD

  公开号：WO2016046574A1

  公开（公告）日：2016-03-31

  The invention provides compounds comprising a therapeutic agent coupled to a carrier molecule, with a minimum coupling ratio of 5: 1; wherein the carrier molecule is (i) an antibody fragment or derivative thereof or (ii) an antibody mimetic or derivative thereof; and wherein the therapeutic agents are coupled onto a lysine amino acid residue; and further wherein the therapeutic agent is not a photosensitising agent. There is also provided uses, methods relating to such compounds, as well as processes for their manufacture.

  该发明提供了包含治疗剂与载体分子偶联的化合物，最低偶联比为5:1；其中，载体分子是(i)抗体片段或其衍生物，或(ii)抗体模拟物或其衍生物；治疗剂偶联到赖氨酸氨基酸残基上；进一步，治疗剂不是光敏剂。还提供了关于这些化合物的用途、方法以及其制造过程。
• Ethynylphosphonamidates for the Rapid and Cysteine‐Selective Generation of Efficacious Antibody–Drug Conjugates
  作者：Marc‐André Kasper、Andreas Stengl、Philipp Ochtrop、Marcus Gerlach、Tina Stoschek、Dominik Schumacher、Jonas Helma、Martin Penkert、Eberhard Krause、Heinrich Leonhardt、Christian P. R. Hackenberger

  DOI：10.1002/anie.201904193

  日期：2019.8.19

  from native non‐engineered monoclonal antibodies through a simple one‐pot reduction and alkylation. Ethynylphosphonamidates can be easily substituted with hydrophilic residues, giving rise to electrophilic labeling reagents with tunable solubility properties. We demonstrate that ethynylphosphonamidate‐linked ADCs have excellent properties for next‐generation antibody therapeutics in terms of serum stability

  抗体-药物偶联物（ADC）合成对新型生物偶联反应的要求异常高，这是因为偶联选择性以及接头和有效负载的稳定性和疏水性极大地影响了最终产品的性能和安全性。我们报道了Cys选择性乙炔基膦酰胺盐作为通过简单的一锅还原和烷基化从天然非工程化单克隆抗体中快速生成有效ADC的新试剂。乙炔基膦酸酯可以很容易地被亲水性残基取代，从而产生具有可调溶解性的亲电标记试剂。我们证明乙炔基氨基膦酸酯连接的ADC在血清稳定性和体内抗肿瘤活性方面对下一代抗体治疗具有卓越的性能。