2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-苄氧基-3-苄氧基甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮 | 142217-81-0

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 核苷和核苷酸类似物
• 中文名称: 2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-苄氧基-3-苄氧基甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮
• 中文别名: 恩替卡韦中间体9；2-氨基-9-((1S,3R,4S)-4-(苄氧基)-3-(苄氧基甲基)-2-亚甲基环戊基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮；恩替卡韦中间体E8；恩替卡韦-8；恩替卡韦中间体ET-8；恩替卡韦中间体8；3'.5'-二-O-苄基恩替卡韦；恩替卡韦中间体N8；2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-苄氧基-3-苄氧基甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(N8)；恩替卡韦中间体N-1
• 英文名称: 2-amino-1,9-dihydro-9-[(1S,3R,4S)-2-methylene-4-(phenylmethoxy)-3-[(phenylmethoxy)methyl]cyclopentyl]-6H-purin-6-one
• 英文别名: [1S-(1α,3α,4β)]-2-Amino-1,9-dihydro-9-[2-methylene-4-(phenylmethoxy)-3-[(phenyl-methoxy)methyl]cyclopentyl]-6H-purin-6-one；2-Amino-9-((1S,3R,4S)-4-(benzyloxy)-3-((benzyloxy)methyl)-2-methylenecyclopentyl)-1H-purin-6(9H)-one；2-amino-9-[(1S,3R,4S)-2-methylidene-4-phenylmethoxy-3-(phenylmethoxymethyl)cyclopentyl]-1H-purin-6-one
• CAS: 142217-81-0
• 化学式: C₂₆H₂₇N₅O₃
• 分子量: 457.532
• InChiKey: KROVOOOAPHSWCR-FKBYEOEOSA-N

物化性质

• 熔点：
  245-247°C (dec.)
• 密度：
  1.34
• 溶解度：
  二甲基亚砜（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温且干燥

制备方法与用途

应用

2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-苄氧基-3-苄氧基甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮作为有机框架，是一种近年发展起来的新型金属有机框架材料。由于其多孔性和结构多样性，在气体吸附与分离等多个领域都有广泛的应用前景。此外，作为一种核碱基，这种化合物赋予了金属有机框架材料良好的生物相容性，具有广阔的应用潜力。

合成方法

在配有氩气入口的1升圆底烧瓶中，加入磁力搅拌器，并依次投入以下物质：[1S-（1α，2β，3α，5β）]-5-[2-氨基-6-（苯基甲氧基）-2-（苯基甲酰基）甲基]环戊烷甲醇（18，X=BnO）（2.6克，4.4毫摩尔）、原甲酸三甲酯（2.38毫升，21.8毫摩尔），对甲苯磺酸吡啶鎓（0.56克，2.22毫摩尔）和DCM（20毫升）。将反应混合物在室温下搅拌约16小时。反应完成后，用碳酸氢钠溶液（50mL）猝灭反应混合物，并用乙酸乙酯（2 x 50 mL）萃取。合并的有机层用盐水（50 mL）洗涤，干燥（硫酸钠），然后真空浓缩以得到原甲酸酯中间体。

在圆底烧瓶中，使用乙酸/乙酸酐（1.5mL/30mL）溶解粗产物，并将溶液加热回流约5小时。冷却至室温后，通过真空蒸馏除去乙酸/乙酸酐，得到中间体混合物（2.34g）。接着将上述中间混合物（2.2g，3.7mmol）溶于乙腈（60mL）和2N HCl（30mL），加热回流以完成反应。将混合物冷却至室温，并通过加入三乙胺进行中和。随后直接真空浓缩以除去大部分乙腈。

向所得固体残留物中加入乙醇，搅拌1小时后过滤收集固体，用乙醇冲洗并干燥，在高真空中得到标题化合物2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-苄氧基-3-苄氧基甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮（1.57g），产率93%。合成路线如图2所示。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-苄氧基-3-苄氧基甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮 在 boron trihalide 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.5h， 以72%的产率得到entecavir
  参考文献：
  名称：

  恩替卡韦合成新途径

  摘要：

  提出了一条经济的恩替卡韦合成路线，涉及关键中间体6的制备。6的合成通过改良的Mitsunobu反应以良好的总收率实现。

  DOI：

  10.1080/00304948.2017.1384284
• 作为产物：
  描述：

  2,4-O-benzylidene-(S)-1,2,4-butanetriol 在 草酰氯 、 magnesium bromide 、 sodium methylate 、 magnesium oxide 、 四氯化钛 、 二异丁基氢化铝 、 2,6-二甲基吡啶盐酸盐(1:1) 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 戴斯-马丁氧化剂 、 二甲基亚砜 、 间氯过氧苯甲酸 、 三苯基膦 、 三氟乙酸 、 锌 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 155.0h， 生成 2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-苄氧基-3-苄氧基甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮
  参考文献：
  名称：

  一类嘌呤衍生物的制备方法及其中间体

  摘要：

  本发明公开了一类嘌呤衍生物的制备方法及其中间体。该制备方法包括如下步骤：有机溶剂中，在碱、钯催化剂的作用下，将化合物Ⅱ与化合物Ⅲ进行偶联反应，即可。与现有技术相比，本发明的制备方法原料廉价易的、制备方法简便、高效，适于工业化生产，为恩替卡韦类药物的合成提供了一条新的途径。

  公开号：

  CN102863444B

文献信息

• Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
  申请人：E. R. Squibb & Sons, Inc.

  公开号：US05206244A1

  公开（公告）日：1993-04-27

  Antiviral activity is exhibited by compounds having the formula ##STR1## and its pharmaceutically acceptable salts.

  抗病毒活性由具有以下结构式的化合物及其药用盐展示。
• 一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺以及改 进的恩替卡韦合成工艺
  申请人：王乔

  公开号：CN111732589B

  公开（公告）日：2021-07-30

  本发明公开了一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺以及改进的恩替卡韦合成工艺，涉及药物合成技术领域，本发明一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺在氨基保护反应产物合成过程中，采取的措施是分批投入氨基保护基，并对反应原材料之间的配比进行了优化，克服了现有合成方式中采用一次性全部投料方式存在的反应时间长、氨基保护反应收率较低的问题，将氨基保护反应产物的合成时间缩短至50‑70min，且得到的产物收率高，纯度高。本发明一种改进的恩替卡韦合成工艺在氨基保护反应产物合成过程中，对各反应的条件进行了有效优化，使得得到的恩替卡韦的纯度达99％以上。
• 一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法
  申请人：正大天晴药业集团股份有限公司

  公开号：CN108203435B

  公开（公告）日：2020-09-04

  本发明属于药物合成领域，提供了一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法，具体而言，利用带Boc基团的式II化合物和式I化合物反应高产率制备得到式III化合物，后续氧化、亚甲基化、脱保护基步骤的总产率进一步有提高，因此整体提高了恩替卡韦的合成收率，非常适合工业化大生产。
• [EN] IMPROVED PROCESS FOR PREPARING THE ANTIVIRAL AGENT [1S-(1 alpha , 3 alpha , 4 beta )]-2-AMINO-1,9-DIHYDRO-9-[4-HYDROXY-3-(HYDROXYMETHYL)-2-METHYLENECYCLOPENTYL]-6H-PURIN-6-ONE<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION AMELIORE DE L'AGENT ANTIVIRAL [1S-(1 alpha , 3 alpha , 4 beta )]-2-AMINO-1,9-DIHYDRO-9-[4-HYDROXY-3-(HYDROXYMETHYL)-2-METHYLENE-CYCLOPENTYL]-6-H-PURINE-6-ONE
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：WO1998009964A1

  公开（公告）日：1998-03-12

  (EN) Improvements in the yield of the antiviral agent of formula (I) are obtained by employing Dess-Martin periodinane to convert the cyclopentol of formula (VI) to the cyclopentanone of formula (VIII) and the methylenation of this cyclopentanone to the compound of formula (XI) by use of a Nysted reagent, Tebbe reagent, or a reagent prepared from zinc powder, diiodomethane, lead powder or lead chloride, and titanium tetrachloride in a suitable solvent.(FR) Des améliorations ont été apportées dans le rendement de l'agent antiviral de la formule (I) en utilisant periodinane Dess-Martin pour convertir le cyclopentol de la formule (VI) en cyclopentanone de la formule (VIII) et en effectuant la méthylènation de ce cyclopentanone pour obtenir le composé de la formule (XI) en utilisant un réactif de Nysted, un réactif de Tebbe ou un réactif préparé à partir de poudre de zinc, de diiodométhane, de poudre de plomb ou de chlorure de plomb, et du tétrachlorure de titane en un solvant approprié.

  （中文翻译）通过使用Dess-Martin碘烷将公式（VI）的环戊醇转化为公式（VIII）的环戊酮，并使用Nysted试剂、Tebbe试剂或由锌粉、二碘甲烷、铅粉或氯化铅和四氯化钛制备的试剂在适当的溶剂中对这个环戊酮进行甲基化，从而提高公式（I）的抗病毒剂产率。
• Process for the Preparation of Entecavir and Novel Intermediates Thereof Via Carbon-Silicon Oxidation
  申请人：Zhou Maotang X.

  公开号：US20100286089A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Processes for preparing entecavir and novel intermediates thereof using carbon-silicon oxidation.

  使用碳硅氧化法制备恩替卡韦及其新型中间体的工艺。