阿法骨化醇 | 41294-56-8

• 物质功能分类: 原料药 - 维生素类与矿物质类药 - 维生素AD类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 阿法骨化醇
• 中文别名: 9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1,3-二醇；阿夫唑嗪相关杂质A；1Α-羟基胆钙化醇；法能；1(Α)羟基维生素D3；α-骨化醇；阿尔法骨化醇
• 英文名称: 1α-hydroxyvitamin D3
• 英文别名: alfacalcidol；1α-hydroxycholecalciferol；1a-Hydroxyvitamin D3；EinsAlpha；(1R,3S,5Z)-5-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-7a-methyl-1-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol
• CAS: 41294-56-8
• 化学式: C₂₇H₄₄O₂
• 分子量: 400.645
• InChiKey: OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N

物化性质

• 熔点：
  134-136°C
• 沸点：
  531.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.01±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  几乎不溶于水，易溶于乙醇(96%)，溶于脂肪油。
• 最大波长(λmax)：
  264nm(Diethyl ether)(lit.)
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.8
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.78
• 拓扑面积：
  40.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

阿法骨化醇在肝脏中被迅速转化为1,25-二羟基维生素D，这实际上是调节钙和磷代谢的维生素D的代谢产物。阿法骨化醇进一步代谢为其他极性无活性代谢物，主要通过胆汁排出。

Alfacalcidol is rapidly converted in the liver to 1,25-dihydroxyvitamin D, which is essentially the metabolite of vitamin D that regulates calcium and phosphate metabolism. Alfacalcidol is further metabolized to other polar inactive metabolites, excreted primarily through the bile.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

阿尔法骨化醇的活性代谢物，1,25-二羟基维生素D，通过一种特定的运输蛋白——球蛋白运输到组织。

The active metabolite of alfacalcidol, 1,25-dihydroxyvitamin D, is transported to tissues via globulin, a specific transport protein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

阿法骨化醇在小肠中被被动吸收，几乎完全吸收。

Alfacalcidol is absorbed passively and almost completely in the small intestine.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险等级：
  6.1(a)
• 危险品标志：
  T+,Xi
• 安全说明：
  S28,S36/37,S45
• 危险类别码：
  R26/27/28
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29361000
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1/PG 1
• RTECS号：
  VS2851000
• 包装等级：
  I
• 危险类别：
  6.1(a)
• 危险标志：
  GHS06
• 危险性描述：
  H300 + H310 + H330
• 危险性防范说明：
  P260,P264,P280,P284,P301 + P310,P302 + P350

制备方法与用途

阿法骨化醇简介

阿法骨化醇是一种白色结晶或结晶性粉末，不溶于水和己烷，但溶于甲醇、无水乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮或乙醚。遇空气及光照易变质。它最早由美国骨保健国际公司研制。

阿法骨化醇主要用于因维生素D代谢障碍而引起的钙代谢紊乱，在临床上广泛用于治疗骨质疏松、慢性肾功能不全、甲状腺功能减退症、抗维生素D佝偻病、骨软化症等疾病。

生理功能与作用

阿法骨化醇经肝脏迅速转化为1,25-二羟基维生素D3，在体内调节钙和磷的平衡。它通过增加肠道中的1,25-二羟基维生素D3水平，增强钙和磷的吸收，并促进骨骼矿化，降低血浆中甲状旁腺激素（PTH）的水平，减少骨钙溶出，缓解骨骼、肌肉疼痛，并改善与绝经、衰老及类固醇引起的骨质疏松相关的肠道钙吸收不良。

阿法骨化醇还可增加小肠和肾小管对钙的重吸收，抑制甲状旁腺增生，减少PTH的合成与释放。它促进胶原和骨基质蛋白合成，并调节肌肉钙代谢，增强肌力，提高神经肌肉协调性，减少跌倒风险。适用病症包括佝偻病、软骨病、肾性骨病、骨质疏松症以及甲状旁腺功能减退症（限于青年特发性骨质疏松及糖皮质激素过多引起的骨质疏松）。

作用机制

阿法骨化醇主要以片剂和胶丸形式上市，是目前研制出的较理想的活性维生素D衍生物制剂。它与维生素D受体具有高亲和力，并且在体内快速转化为1,25-二羟基维生素D3，从而发挥其药理作用。

药物相互作用

阿法骨化醇与含镁的制剂（如氧化镁、碳酸镁等）联用时，偶有导致高镁血症的情况。与其他强心剂同用可能引起心律失常；与维生素D及其衍生物（如骨化三醇）、钙剂、噻嗪类利尿剂或洋地黄类药物合用时，均可能导致高钙血症。巴比妥类和抗惊厥药可能降低阿法骨化醇的疗效，而胃肠吸收抑制剂会减少其吸收。

不良反应

小剂量单独使用通常不会引起不良反应，但如果长期大剂量服用或与钙剂联用，则可能出现高钙血症及高钙尿症。症状包括恶心、食欲不振、头晕、皮肤瘙痒、皮疹、便秘、厌食、呕吐、腹痛等。对于肾损伤患者或有维生素D中毒症状者禁用阿法骨化醇。

注意事项

出现高血钙应立即停止用药，直至血钙恢复正常（约一周），之后按末次剂量减半给药。具有维生素D中毒症状或对维生素D及其类似物过敏的患者不宜使用此药；同时服用其他维生素D类药物可能会引起维生素D中毒。

用途

阿法骨化醇主要用于治疗骨质疏松症、维生素D依赖性佝偻病及骨软化症等疾病。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿法骨化醇 在 potassium permanganate 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 以64%的产率得到(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3,7,8-tetrahydroxy-9,10-seco-5,7,10(19)-cholestatrien
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of Retiferol RAD1 and RAD2, the Lead Representatives of a New Class of des-CD Analogs of Cholecalciferol

  摘要：

  The design and total convergent synthesis are described for the leading representatives of the new class of analogs of cholecalciferol with the CD-ring system replaced with a two-carbon aliphatic spacer. The leading representatives of C-21 retiferols (RAD(1) and RAD(2)) were obtained from a ring fragment derived from vitamin D and a chain fragment obtained from S-(-)-beta-citronellol. (C) 1995 Academic Press, Inc.

  DOI：

  10.1006/bioo.1995.1002
• 作为产物：
  描述：

  D-吡喃木糖 在 palladium on activated charcoal 吡啶 、 咪唑 、 tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) chloroform complex 、 氢氧化钾 、 potassium tert-butylate 、 四丁基氟化铵 、 水 、 氢气 、 溴 、 二异丁基氢化铝 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 zinc dibromide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 溶剂黄146 、 二甲基亚砜 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 阿法骨化醇
  参考文献：
  名称：

  A general synthetic route to A-ring hydroxylated vitamin D analogs from pentoses

  摘要：

  The enzyne needed for coupling to a CD-ring fragment, namely, 3S, 5R-oct-1-en-7-yne-3,5-diol, in the Trost-Dumas carbopalladation route to 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D-3 was synthesized from D-xylose in 13 steps and 21% yield.

  DOI：

  10.1016/0040-4039(94)02209-t

文献信息

• Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
  申请人：——

  公开号：US20040053973A1

  公开（公告）日：2004-03-18

  (1) A 1,3-thiazole compound of which the 5-position is substituted with a 4-pyridyl group having a substituent including no aromatic group or (2) a 1,3-thiazole compound of which the 5-position is substituted with a pyridyl group having at the position adjacent to a nitrogen atom of the pyridyl group a substituent including no aromatic group has an excellent p38 MAP kinase inhibitory activity.

  (1) 一种1,3-噻唑化合物，其5位被取代为含有一个取代基的4-吡啶基团，该取代基不包括芳香基，或者(2) 一种1,3-噻唑化合物，其5位被取代为一个吡啶基团，该吡啶基团的氮原子邻近位置有一个取代基，该取代基不包括芳香基，具有出色的p38 MAP激酶抑制活性。
• [EN] FUSED RING COMPOUNDS AND USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS CYCLIQUES CONDENSÉS ET UTILISATION DE CEUX-CI
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2009125873A1

  公开（公告）日：2009-10-15

  The present invention aims to provide a glucokinase activator useful as a pharmaceutical agent such as an agent for the prophylaxis or treatment of diabetes, obesity and the like. The present invention provides a glucokinase activator containing a compound represented by the formula (I): wherein each symbol is defined in the specification, or a salt thereof or a prodrug thereof.

  本发明旨在提供一种葡萄糖激酶激活剂，可用作药用剂，如用于预防或治疗糖尿病、肥胖等疾病的药剂。本发明提供一种包含由式(I)表示的化合物的葡萄糖激酶激活剂：其中每个符号在规范中有定义，或其盐或前药。
• [EN] AGENT FOR PREVENTING OR TREATING NEUROPATHY<br/>[FR] AGENT POUR LA PRÉVENTION OU LE TRAITEMENT DE NEUROPATHIE
  申请人：TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES LTD

  公开号：WO2004039365A1

  公开（公告）日：2004-05-13

  The present invention provides an agent for preventing or treating neuropathy having superior action and low toxicity. This agent comprises a compound represented by the formula:wherein ring A is a 5-membered aromatic heterocycle containing 2 or more nitrogen atoms, which may further have substituent(s);B is an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group;X is a divalent acyclic hydrocarbon group;Z is -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- or -NR2CO- (R2 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group);Y is a bond or a divalent acyclic hydrocarbon group;R1 is an optionally substituted cyclic group, an optionally substituted amino group or an optionally substituted acyl group, provided that when the 5-membered aromatic heterocycle represented by ring A is imidazole, then Z should not be -O-, or a salt thereof.

  本发明提供了一种具有优越作用和低毒性的预防或治疗神经病的药剂。该药剂包括一个由以下式表示的化合物：其中环A是含有2个或更多氮原子的5元芳香杂环，可能进一步具有取代基；B是一个可选择取代的碳氢基团或可选择取代的杂环基团；X是二价的无环碳氢基团；Z是-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-（R2是氢原子或可选择取代的烷基基团）；Y是键或二价的无环碳氢基团；R1是可选择取代的环基团，可选择取代的氨基团或可选择取代的酰基团，但当环A表示的5元芳香杂环是咪唑时，Z不应为-O-，或其盐。
• [EN] SUBSTITUTED PIPERIDINE COMPOUND AND USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉ DE PIPÉRIDINE SUBSTITUÉE ET SON UTILISATION
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICALS CO

  公开号：WO2017135306A1

  公开（公告）日：2017-08-10

  Provided is a substituted piperidine compound having an orexin type 2 receptor agonist activity. A compound represented by the formula (I): wherein each symbol is as described in the DESCRIPTION, or a salt thereof has an orexin type 2 receptor agonist activity, and is useful as a prophylactic or therapeutic agent for narcolepsy.

  提供的是一种替代哌啶化合物，具有促进俐克脑肽2型受体激动剂活性。公式（I）所代表的化合物：其中每个符号如描述中所述，或其盐具有促进俐克脑肽2型受体激动剂活性，并且可用作嗜睡症的预防或治疗药物。
• DERIVATIVES OF N-ACYL-N'-PHENYLPIPERAZINE USEFUL (INTER ALIA) FOR THE PROPHYLAXIS OR TREATMENT OF DIABETES
  申请人：Kasai Shizuo

  公开号：US20120071489A1

  公开（公告）日：2012-03-22

  The present invention relates to a compound represented by the formula wherein each symbol is as defined in the present specification, which has a superior RBP4-lowering action and is useful as a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of a disease or condition mediated by an increase in RBP4.

  本发明涉及一种化合物，其化学式如下所示，其中每个符号如本说明书中所定义，该化合物具有优越的降低RBP4作用，并且可用作预防或治疗由RBP4增加介导的疾病或病况的药物组合物。