PF-04928473 | 908112-43-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞骨架(Cytoskeletal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: PF-04928473
• 英文别名: SNX-2112；4-(6,6-dimethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl)-2-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)amino)benzamide；4-(6,6-dimethyl-4-oxo-3-trifluoromethyl-4,5,6,7-tetrahydro-indazol-1-yl)-2-(trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide；SNX 2112；SNX2112
• CAS: 908112-43-6
• 化学式: C₂₃H₂₇F₃N₄O₃
• 分子量: 464.488
• InChiKey: ZFVRYNYOPQZKDG-MQMHXKEQSA-N

物化性质

• 熔点：
  265-266℃
• 沸点：
  619.8±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.47
• 溶解度：
  DMSO 中≥23.05 mg/mL；不溶于水；温和加热和超声波下，乙醇中≥9.6 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.86
• 重原子数：
  33.0
• 可旋转键数：
  4.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  110.24
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  6.0

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

SNX-2112（PF-04928473）选择性结合到HSP90α和HSP90β的ATP结合袋中，结合常数Ka分别为30 nM和30 nM，比17-AAG更有效。

靶点

Target	Value
HSP90α (细胞外)	30 nM(Ka)
HSP90β (细胞外)	30 nM(Ka)

体外研究

使用1 μmol/L SNX-2112处理BT-474 细胞，在3至6小时内导致HER2表达下调，而在10小时后则几乎完全丧失。SNX-2112 处理还降低了全部Akt的表达，并抑制了BT474、SKBR-3、SKOV-3、MDA-468、MCF-7 和H1650癌细胞的增殖，IC50值为10至50 nM。这些抗增殖作用与Rb磷酸化水平下降、G1期停滞及适度调节凋亡有关。SNX-2112竞争性结合到Hsp90的N末端ATP结合位点，并通过caspase-8、-9和-3以及PARP诱导细胞凋亡。此外，SNX-2112还抑制生长因子诱导的Akt和细胞外信号调节激酶(ERK)激活，并克服白细胞介素（IL-6）、胰岛素样生长因子-1及骨髓基质细胞诱导的生长优势。研究显示，SNX-2112通过废除eNOS/Akt通路抑制人脐静脉内皮细胞管形成，并显著抑制破骨细胞形成。在8种不同来源（包括骨肉瘤、神经母细胞瘤、肝母细胞瘤和淋巴瘤）的癌细胞系中，SNX-2112表现出IC50值为10至100 nM的敏感性。高剂量(70 nM)处理导致更长时间的抑制作用，并产生更多的sub-G1累积。观察到PARP裂解增加时AKT1和C-Raf水平显著下降。最新研究发现，SNX-2112通过抑制Akt/mTOR/p70S6K诱导自噬，这种作用具有时间和剂量依赖性。SNX-2112在人类黑色素瘤A-375细胞中显著诱导凋亡和自噬，表明其作为有效的靶向治疗剂的潜力。

体内研究

SNX-2112是SNX-5422的药物前体。SNX-5422能够抑制MM细胞生长并延长移植瘤小鼠模型的寿命，而SNX-2112虽然不直接抑制MM细胞生长，但在骨髓微环境中发挥作用，通过阻断血管生成和破骨细胞形成来发挥作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  PF-04928473 在 盐酸 、 三乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 9.5h， 生成 1-((1r,4r)-4-((2-carbamoyl-5-(6,6-dimethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl)phenyl)amino)cyclohexyl) 4-((S)-4,11-diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl) piperazine-1,4-dicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] TARGETED THERAPEUTICS
  [FR] THÉRAPEUTIQUE CIBLÉE

  摘要：

  本发明提供了包括与将效应子导向至感兴趣的生物靶点的结合基团共轭的药理化合物。同样，本发明提供了包括这些化合物的组合物、试剂盒和方法（例如治疗、诊断和成像）。这些化合物可以被描述为蛋白质相互作用结合基团-药物共轭（SDC-TRAP）化合物，其中包括蛋白质相互作用结合基团和效应子。例如，在针对治疗癌症的某些实施方式中，SDC-TRAP可以包括Hsp90抑制剂共轭到细胞毒性药剂作为效应子。

  公开号：

  WO2015038649A1
• 作为产物：
  描述：

  6,6-二甲基-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮 在 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁 、 palladium diacetate 、 sodium hydride 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 生成 PF-04928473
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMBINATION THERAPY FOR TREATING CANCER
  [FR] TRAITEMENT D'ASSOCIATION POUR LE TRAITEMENT DU CANCER

  摘要：

  一种治疗癌症的方法包括分别或作为两者的共价结合物的方式，向患者施用足够量的化疗药物和Hsp90抑制剂，以提供具有增强治疗效果的联合疗法。Hsp90抑制剂还能抑制TRAP1。还公开了包含化疗药物和Hsp90抑制剂用于鼻腔给药的组合物。

  公开号：

  WO2019014600A1

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETING HSP90<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS DE CIBLAGE DE HSP90
  申请人：UNIV DUKE

  公开号：WO2017184956A1

  公开（公告）日：2017-10-26

  Described herein are compounds that may selectively bind to Hsp90, methods of using the compounds, and kits including the compounds. The compounds may allow for selective detection of Hsp90 in a sample.

  本发明描述了可能选择性地与Hsp90结合的化合物，使用这些化合物的方法，以及包括这些化合物的试剂盒。这些化合物可能允许在样本中选择性地检测Hsp90。
• FUSED AMINO PYRIDINES FOR THE TREATMENT OF BRAIN TUMORS
  申请人：Cai Xiong

  公开号：US20100184801A1

  公开（公告）日：2010-07-22

  The present invention relates to the use of compounds with fused amino pyridine core for the treatment of malignancies associated with brain and lung. The oral administration of compounds of the instant application results in effective brain penetration and provides for non-intrusive treatment of brain and lung tumors.

  本发明涉及使用具有融合氨基吡啶核的化合物治疗与大脑和肺部相关的恶性肿瘤。本申请的化合物经口给药可有效穿透大脑，并提供对大脑和肺部肿瘤的非侵入性治疗。
• Fused Amino Pyridines for the Treatment of Lung Cancer
  申请人：Curis, Inc.

  公开号：US20160317508A1

  公开（公告）日：2016-11-03

  The present invention relates to the use of compounds with fused amino pyridine core for the treatment of malignancies associated with brain and lung. The oral administration of compounds of the instant application results in effective brain penetration and provides for non-intrusive treatment of brain and lung tumors.

  本发明涉及使用具有融合氨基吡啶核的化合物治疗与大脑和肺部相关的恶性肿瘤。本申请的化合物经口服后能有效穿透大脑，并实现对大脑和肺部肿瘤的非侵入性治疗。
• [EN] GRP94 SELECTIVE INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS SÉLECTIFS DE GRP94 ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：UNIV KANSAS

  公开号：WO2018081814A1

  公开（公告）日：2018-05-03

  The present technology provides compounds according to Formula I or Formula III as well as compositions including such compounds useful for the treatment of metastatic cancer and/or glaucoma.

  目前的技术提供了根据公式I或公式III提供的化合物，以及包括这些化合物的组合物，用于治疗转移性癌症和/或青光眼。
• [EN] HSP90-TARGETING CONJUGATES AND FORMULATIONS THEREOF<br/>[FR] CONJUGUÉS CIBLANT HSP90 ET FORMULATIONS DE CES DERNIERS
  申请人：TARVEDA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2018112176A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  Conjugates of an active agent attached to a targeting moiety, such as an HSP90 binding moiety, via a linker, and particles comprising such conjugates have been designed. Such conjugates and particles can provide improved temporospatial delivery of the active agent, improved biodistribution and penetration in tumor, and/or decreased toxicity. Methods of making the conjugates, the particles, and the formulations thereof are provided. Methods of administering the formulations to a subject in need thereof are provided, for example, to treat or prevent cancer.

  已设计出将活性剂与靶向基团（例如HSP90结合基团）通过连接剂连接在一起的共轭物，以及包含这种共轭物的粒子。这种共轭物和粒子可以提供改善活性剂的时间空间传递、改善在肿瘤中的生物分布和穿透性，以及/或减少毒性。提供了制备这些共轭物、粒子和其配方的方法。提供了将这些配方用于治疗或预防癌症等需要的受试者的方法。