3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(1-甲基吲哚-5-基)-5-羟基-4H-1,2,4-噻唑 | 888216-25-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞骨架(Cytoskeletal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(1-甲基吲哚-5-基)-5-羟基-4H-1,2,4-噻唑
• 中文别名: 3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(1-甲基吲哚-5-基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑；3H-1,2,4-三氮唑-3-酮,5-[2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)]-2,4-二氢-4-(-5-1-甲基吲哚)；3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(1-甲基吲哚-5-基)-5-羟基-4H-1,2,4-三氮唑；Ganetespib(STA-9090)抑制剂
• 英文名称: ganetespib
• 英文别名: 3-(2,4-dihydroxy-5-isopropyl-phenyl)-4-(1-methyl-indol-5-yl)-5-hydroxy-[1,2,4]triazole；Ganetespib；3-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-4-(1-methylindol-5-yl)-1H-1,2,4-triazol-5-one
• CAS: 888216-25-9
• 化学式: C₂₀H₂₀N₄O₃
• 分子量: 364.404
• InChiKey: RVAQIUULWULRNW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.39
• 溶解度：
  溶于 DMSO（至少 25 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  90.1
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Ganetespib (STA-9090) 是一种 HSP90 抑制剂，在 OSA 8 种细胞中 IC50 值为 4 nM，可诱导 OSA 细胞凋亡而不影响正常的成骨细胞。它是 STA-1474 的活性代谢物，并处于第三期临床试验阶段。

靶点

Target	Value
HSP90 (OSA 8 cells)	4 nM

体外研究

Ganetespib 对恶性肥大细胞系的 50% 抑制浓度 (IC50) 比对 17-AAG 低 10-15 倍，表明三唑酮类 HSP90 抑制剂可能比格尔德霉素类抑制剂更具效能。Ganetespib 对 MG63 细胞系的 IC50 值为 43 nM。该药物结合于 Hsp90 的 N 端 ATP 结合域，通过引发包括 HER2/neu、突变型 EGFR、Akt、c-Kit、IGF-1R、PDGFRα、Jak1、Jak2、STAT3、STAT5、HIF-1α、CDC2 和 c-Met 以及 Wilms' tumor 1 在内的多种致癌性 Hsp90 受体蛋白的降解，表现出高效抑制剂的特点。在纳摩尔级低浓度下，Ganetespib 能有效阻滞细胞增殖并诱导广泛的人肿瘤细胞系凋亡，并对许多受体酪氨酸激酶抑制剂和 tanespimycin 耐药的细胞系也具有作用。此外，该药物在一系列固体和血液肿瘤细胞系中表现出有效的细胞毒性，包括那些对小分子酪氨酸激酶抑制剂耐受且表达突变激酶的细胞系。Ganetespib 治疗后能迅速导致已知 Hsp90 受体蛋白的降解，并表现出比 ansamycin 抑制剂 17-AAG 更高的效能，同时在较短暴露时间下也具有持续活性。在另一项研究中，Ganetespib 导致恶性犬肥大细胞系凋亡，其 IC50 值分别为 C2 和 BR 犬恶性肥大细胞的 19 nM 和 4 nM，而 17-AAG 对 C2 和 BR 犬恶性肥大细胞的抑制 IC50 分别为 958 nM 和 44 nM。在 100 nM Ganetespib 处理 24 小时后，所有处理过的细胞系中 WT 和突变型 Kit 的表达被下调，但 Ganetespib 治疗不影响 PI3K 或 HSP90 的表达。

体内研究

Ganetespib 给药显著缩减了多种肿瘤异种移植模型小鼠体内的肿瘤大小，并表现出较低的毒性。与 tanespimycin 相比，Ganetespib 具有更好的肿瘤渗透性。在恶性肥大细胞和 OSA 异种移植模型中，Ganetespib 抑制体内肿瘤生长。重复两个周期 Ganetespib (25 mg/kg/day) 治疗显著抑制了肿瘤生长，%T/C 值为 18。尽管治疗耐受良好，但与载体对照组相比，平均体重在第 17 天时有所下降，分别为 +0.3% 和 -8.1%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(1-甲基吲哚-5-基)-5-羟基-4H-1,2,4-噻唑 在 硫酰氟 、 三乙胺 作用下， 以 二甲基亚砜 、 乙腈 为溶剂， 以81%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  SuFEx 点击化学实现后期药物功能化

  摘要：

  硫 (VI) 氟化物交换 (SuFEx) 是一个新的点击化学转化系列，它依赖于现成的材料来生产带有 SVI-F 基序的化合物。SuFEx 在药物发现中的潜力才刚刚开始被探索。我们报告了 SuFEx 化学的第一种方法，用于在 96 孔板中原位将酚类化合物转化为其各自的芳基氟硫酸盐衍生物。该方法与自动合成和筛选兼容，可快速评估原位生成的粗产物的生物活性。使用这种方法，我们对一组已知的抗癌药物进行后期功能化，以生成相应的芳基氟硫酸盐。这些原位生成的芳基氟硫酸盐与其酚类前体在癌细胞生长抑制试验中直接进行测试。我们发现了三种芳基氟硫酸盐，与其苯酚前体相比，具有更好的抗癌细胞增殖活性。在这三种化合物中，氟维司群的氟硫酸盐衍生物具有显着增强的下调 ER+ 乳腺癌细胞系 MCF-7 中雌激素受体 (ER) 表达的活性，以及​​目前正在临床评估的通用抗癌药物 Combretastatin A4 的氟硫酸盐衍生物。试验显示抗药性结肠癌细胞系

  DOI：

  10.1021/jacs.7b12788
• 作为产物：
  描述：

  1-甲基-1H-吲哚-5-胺 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 一水合肼 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 、 potassium hexacyanoferrate(III) 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 12.42h， 生成 3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(1-甲基吲哚-5-基)-5-羟基-4H-1,2,4-噻唑
  参考文献：
  名称：

  一种改进的HSP90抑制剂Ganetespib的制备方法

  摘要：

  本发明本发明公开了一种改进的HSP90抑制剂Ganetespib的制备方法，通过改进合成方法中的原料，将较贵的几种原料进行了设计合成，降低了成本，还能有效提高产率；对原有的几种毒性大活性低的原料进行了替换；对反应过程中的温度、压强以及时间进行了更为精确的改进，使得产率大大提高。本发明注重于工艺改进，过程更加的容易进行，毒性更低、成本更加便宜，最重要的是大大提高了各步骤以及最终产物的产率。

  公开号：

  CN107163029A

文献信息

• [EN] HSP90-TARGETING CONJUGATES AND FORMULATIONS THEREOF<br/>[FR] CONJUGUÉS CIBLANT HSP90 ET FORMULATIONS DE CES DERNIERS
  申请人：TARVEDA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2018112176A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  Conjugates of an active agent attached to a targeting moiety, such as an HSP90 binding moiety, via a linker, and particles comprising such conjugates have been designed. Such conjugates and particles can provide improved temporospatial delivery of the active agent, improved biodistribution and penetration in tumor, and/or decreased toxicity. Methods of making the conjugates, the particles, and the formulations thereof are provided. Methods of administering the formulations to a subject in need thereof are provided, for example, to treat or prevent cancer.

  已设计出将活性剂与靶向基团（例如HSP90结合基团）通过连接剂连接在一起的共轭物，以及包含这种共轭物的粒子。这种共轭物和粒子可以提供改善活性剂的时间空间传递、改善在肿瘤中的生物分布和穿透性，以及/或减少毒性。提供了制备这些共轭物、粒子和其配方的方法。提供了将这些配方用于治疗或预防癌症等需要的受试者的方法。
• [EN] HSP90-TARGETING CONJUGATES AND FORMULATIONS THEREOF<br/>[FR] CONJUGUÉS CIBLANT LA HSP90 ET FORMULATIONS ASSOCIÉES
  申请人：TARVEDA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019195384A1

  公开（公告）日：2019-10-10

  Conjugates of an active agent attached to a targeting moiety, such as at least one HSP90 binding moiety, via a linker, have been designed. Such conjugates can provide improved temporospatial delivery of the active agent, improved biodistribution and penetration in tumor, and/or decreased toxicity. Methods of making the conjugates and the formulations thereof are provided. Methods of administering the formulations to a subject in need thereof are provided, for example, to treat or prevent cancer.

  已设计出将活性剂与靶向基团（例如至少一个HSP90结合基团）通过连接剂结合的共轭物。这种共轭物可以提供改善活性剂的时间空间传递、改善在肿瘤中的生物分布和穿透性，以及/或减少毒性。提供了制备这些共轭物及其配方的方法。提供了将这些配方用于治疗或预防癌症等需要的受试者的方法。
• [EN] ARYL TRIAZOLE COMPOUNDS WITH ANTITUMOURAL ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS ARYL TRIAZOLE AYANT UNE ACTIVITÉ ANTI-TUMORALE
  申请人：SIGMA TAU RES SWITZERLAND SA

  公开号：WO2012084602A1

  公开（公告）日：2012-06-28

  The present invention relates to aryl triazole derivatives of Formula I having antitumoural activity through, as one possible biological target, the molecular chaperone heat shock protein 90 (Hsp90) inhibition. The invention includes the use of such compounds in medicine, in relation to cancer disease as well as other diseases where an inhibition of Hsp90 is responsive, and the pharmaceutical composition containing such compounds.

  本发明涉及具有抗肿瘤活性的Formula I的芳基三唑衍生物，作为一个可能的生物靶标，通过分子伴侣热休克蛋白90（Hsp90）的抑制作用。该发明包括在医学上使用这些化合物，涉及癌症疾病以及其他需要抑制Hsp90的疾病，以及含有这些化合物的药物组合物。
• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR AND/OR A CDK 4/6 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE LA BTK, D'UN INHIBITEUR DE LA PI3K, D'UN INHIBITEUR DE LA JAK-2 ET/OU D'UN INHIBITEUR DE LA CDK 4/6
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024232A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ, a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a cyclin-dependent kinase- 4/6 (CDK4/6) inhibitor, and/or a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor are described. In certain embodiments, the invention includes therapeutic combinations of a cyclin-dependent kinase-4/6 (CDK4/6) inhibitor and a BTK inhibitor, a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a JAK-2, PI3K-δ, and BTK inhibitor.

  描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂，和/或一种Bruton氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。在某些实施例中，该发明包括细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂和BTK抑制剂的治疗组合，PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂，JAK-2和BTK抑制剂，以及JAK-2、PI3K-δ和BTK抑制剂的治疗组合。
• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR, AND/OR A BCL-2 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE BTK, D'UN INHIBITEUR DE PI3K, D'UN INHIBITEUR DE JAK-2, ET/OU D'UN INHIBITEUR DE BCL-2
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024230A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ), a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor, and/or a B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitor are described. In some embodiments, the invention provides therapeutic combinations of a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a BCL-2 and BTK inhibitor.

  本发明描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择性作用于γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，和/或一种B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂。在一些实施例中，本发明提供了PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂、JAK-2和BTK抑制剂、以及BCL-2和BTK抑制剂的治疗组合。