3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚 | 945016-63-7

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 吲哚类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚
• 英文名称: 3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1H-indole
• CAS: 945016-63-7
• 化学式: C₁₂H₈ClN₃
• 分子量: 229.669
• InChiKey: YJGKIMCJZOZIOQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  41.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

应用

3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚可作为有机合成中间体和医药中间体，主要用于实验室研发过程和化工医药合成过程中。2,3,4-三甲氧基苯甲醛是一种重要的医药中间体，可用于新型药物钙通道阻滞剂地尔硫卓的合成。该药选择性用于脑动脉，减少头痛发生率，在欧美市场有一定的需求量。此外，它还可作为曲美他嗪杂质C，用于曲美他嗪研发过程中的标准制定中。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。

制备

以没食子酸衍生物2,3,4-三羟基苯甲醛为主原料，硫酸二甲酯为烷化剂，在相转移催化剂季胺盐及氢氧化钠的存在下，通过O-烷化方法进行甲基化反应。具体步骤如下：

1. 控制反应温度在50～70℃之间。
2. 反应后物料静置分层，取上层油状物经水洗至中性，然后减压蒸馏。
3. 精制得白色结晶粉末即为产品曲美他嗪杂质C。

烷化剂硫酸二甲酯、催化剂季胺盐及氢氧化钠分次投料，使甲基化反应分为多阶段完成；各物料的重量比如下：2,3,4-三羟基苯甲醛∶硫酸二甲酯∶PTC催化剂＝1∶3～4∶0.08～0.1。通过合理投料方案，曲美他嗪产物收率可达88％；采用新型相转移催化剂后，反应条件温和、纯度达99％以上，确保了高纯度产品作为医药生产中间体的可靠性。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-(phenylsulfonyl)-1H-indole	882562-58-5	C18H12ClN3O2S	369.831

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚	3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indole	1032452-86-0	C13H10ClN3	243.695
  [4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺	4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine	289628-76-8	C12H10N4	210.238
  ——	tert-butyl 4-((4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate	882563-38-4	C22H27N5O2	393.489
  ——	6-methoxy-N1-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine	——	C20H19N5O	345.404
  ——	N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine	1421372-34-0	C19H14FN5O3	379.35
  ——	4-bromo-6-methoxy-N-[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]-benzene-1,3-diamine	1421373-07-0	C20H18BrN5O	424.3
  ——	N1-(2-dimethylaminoethyl)-N4-[4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]-5-methoxy-N1-methylbenzene-1,2,4-triamine	1421373-31-0	C24H29N7O	431.541
  ——	N'-[4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]-4-methoxy-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1,3-diamine	1421372-32-8	C24H27N7O	429.525
  ——	4-(3-dimethylaminoazetidin-1-yl)-N-[4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]-6-methoxy-benzene-1,3-diamine	1421373-29-6	C24H27N7O	429.525

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚 在 铁粉 、 sodium hydride 、 氯化铵 、 对甲苯磺酸 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 2,2,2-三氟乙醇 、 水 为溶剂， 反应 10.5h， 生成 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺
  参考文献：
  名称：

  发现敏化和选择性的EGFR抑制剂（AZD9291）的敏化和T790M抗性突变，都保留了野生型的受体。

  摘要：

  表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂已在临床上用于治疗具有致敏（或激活）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，已有多年历史。尽管这些药物具有令人鼓舞的临床疗效，但在许多患者中，耐药性仍在发展，导致疾病进展。在大多数情况下，这种抗性是T790M突变的形式。另外，这些试剂固有的EGFR野生型受体抑制作用可导致皮疹和腹泻的剂量限制性毒性。我们在本文中描述了早期突变选择性导致临床候选药物AZD9291的进化，它是EGFR致敏（EGFRm +）和T790M抗性突变的不可逆抑制剂，对受体的野生型具有选择性。

  DOI：

  10.1021/jm500973a
• 作为产物：
  描述：

  1-(苯磺酰基)-3-吲哚硼酸 在 四(三苯基膦)钯 sodium hydroxide 、 sodium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚
  参考文献：
  名称：

  JNK modulators

  摘要：

  式I的化合物调节JNK： 其中变量的定义如本文所述。

  公开号：

  US20080146565A1

文献信息

• Refinement of covalent EGFR inhibitor AZD9291 to eliminate off-target activity
  作者：Elise Bouffard、Balyn W. Zaro、Melissa M. Dix、Benjamin Cravatt、Chi-Huey Wong

  DOI：10.1016/j.tetlet.2021.153178

  日期：2021.6

  Non-small-cell lung cancer (NSCLC) is a major disease that accounts for 85% of all lung cancer cases which claimed around 1.8 billion lives worldwide in 2020. Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) that target EGFR have been used for the treatment of NSCLC, but often develop drug resistance, and the covalent inhibitor AZD9291 has been developed to tackle the problem of drug resistance mediated by the T790M

  非小细胞肺癌（NSCLC）是一种主要疾病，占所有肺癌病例的 85%，2020 年全球约 18 亿人因非小细胞肺癌而死亡。靶向 EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。 NSCLC，但经常产生耐药性，共价抑制剂AZD9291已被开发出来，以解决T790M EGFR突变介导的耐药问题；然而，高血糖的副作用可能是由于脱靶活动造成的。这项研究通过化学蛋白质组学检查了 AZD9291 的类似物，鉴定出保持 T790M-EGFR 结合同时显示出与脱靶的交叉反应性减少的类似物。
• 含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方 法、药物组合物和用途
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN108069939B

  公开（公告）日：2020-03-10

  本发明涉及含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方法、药物组合物和用途，具体而言，涉及下面通式(I)表示的含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方法、药物组合物和在制备上皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，或预防和/或治疗与EGFR相关的疾病，尤其是癌症，的药物中的用途。
• Structure-Based design of Marine-derived Meridianin C derivatives as glycogen synthase kinase 3β inhibitors with improved oral bioavailability: From aminopyrimidyl-indoles to the sulfonyl analogues
  作者：Shuwen Han、Wei Zhou、Chunlin Zhuang、Fener Chen

  DOI：10.1016/j.bioorg.2021.105537

  日期：2022.2

  product (MNP) isolated from Aplidium meridianum. However, this compound has a moderate inhibitory activity toward GSK-3β (IC50 = 24.4 μM), moderate glucose uptake (38%), and especially, a low oral bioavailability (F = 11.4%). In the present study, applying the structure-based design strategy, a series of derivatives modified on the indole moiety were synthesized based on the lead compound I, followed

  糖原合酶激酶 3β (GSK-3β) 已成为治疗糖尿病的有吸引力的靶点。化合物I是一种基于吲哚的 GSK-3β 抑制剂，由 Meridianin C 设计，Meridianin C 是一种从Aplidium meridianum中分离的海洋天然产物 (MNP) 。然而，该化合物对 GSK-3β 具有中等抑制活性（IC 50  = 24.4 μM），葡萄糖摄取中等（38%），尤其是口服生物利用度低（F = 11.4%）。在本研究中，应用基于结构的设计策略，在先导化合物I的基础上合成了一系列吲哚部分修饰的衍生物，随后评估了它们的细胞毒活性、抗高血糖活性和激酶抑制活性。在这个系列中，复合6x磺酰基在肌肉 L6 细胞中显示出最高的葡萄糖摄取 (83.5%)，对 GSK-3β 显示出更高的抑制活性 (IC 50  = 5.25 μM)。分子对接表明，与化合物I （-6.950 kcal/mol）相比，化合物6x正确插入到
• 2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其应用
  申请人：南京雷正医药科技有限公司

  公开号：CN111303123B

  公开（公告）日：2021-08-31

  本发明涉及下式I所示的某些2‑(2,4,5‑取代苯胺基)嘧啶化合物及其应用。这些化合物或其盐对激活型或耐药型突变体形式的EGFR显示比野生型EGFR更高的抑制。由于与野生型EGFR抑制相关的毒性降低，因而预期这种化合物或其盐具有优异的药效学性能，代谢稳定性更高，血脑屏障通透性更好，更适于用作治疗剂，尤其适用于癌症的治疗。因此，这些化合物或其盐可以用于制备治疗某些突变形态的EGFR介导的疾病，尤其是非小细胞肺癌上的药物。
• 取代吲哚或吲唑嘧啶衍生物及其制备方法和用途
  申请人：齐鲁制药有限公司

  公开号：CN106995437A

  公开（公告）日：2017-08-01

  本发明涉及取代吲哚或吲唑嘧啶类衍生物及其制备方法、药物组合物和用途。具体地说，涉及式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，R1‑R7，X、Y的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明还涉及式I化合物的制备方法，包括它的药物组合物以及它们的制药用途。本发明的式I化合物是有效的酪氨酸激酶不可逆抑制剂，特别是对EGFR‑T790M耐药肿瘤具有较强的抑制作用。