3-(5-氟-吲哚-3-基)-吡咯烷-2,5-二酮 | 198474-05-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 3-(5-氟-吲哚-3-基)-吡咯烷-2,5-二酮
• 英文名称: PF-06840003
• 英文别名: 3-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione；EOS200271
• CAS: 198474-05-4
• 化学式: C₁₂H₉FN₂O₂
• 分子量: 232.214
• InChiKey: MXKLDYKORJEOPR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  190-195 °C
• 沸点：
  533.2±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.464±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于 DMSO（至少 25 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  62
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

PF-06840003 (EOS200271)是一种高选择性的、具有生物口服活性的IDO-1抑制剂。尽管它对hIDO1仅具有中等抑制作用（IC50=0.41 μM），但它能与hIDO-1紧密结合，形成高密度的氢键，因此PF-06840003是一个非常高效的化合物(LE 0.53, LipE 5.1)。

靶点

目标	值
hIDO-1 (细胞培养)	0.41 μM
dIDO-1 (细胞培养)	0.59 μM
mIDO-1 (细胞培养)	1.5 μM

体外研究

PF-06840003是一种外消旋混合物。它对人源IDO-1、鼠源IDO-1、犬类IDO-1的IC50分别为0.41, 1.5和0.59 μM。PF-06840003对hTDO-2仅具有非常微弱的活性，IC50为140 μM。在细胞实验中，PF-06840003在Hela细胞和LPS/INFγ刺激的THP1细胞中的IC50分别为1.8 μM和1.7 μM。此外，它对CYPs的抑制作用十分微弱，对绝大部分CYP同功酶的IC50大于100 μM（除了2C19，IC50=78 μM），且在试验中没有依赖于代谢的抑制作用。

体内研究

PF-06840003体内半衰期约为16-19小时。其在小鼠、大鼠和狗中的口服生物利用度分别为59%、94%和19%。在Pan02, B16−F10, CT26, MC38, 4T1, 和肾癌模型中，PF-06840003单药给药具有显著的抗肿瘤活性；在CT26模型中，与anti-PDL1 mAb联合使用时表现出协同作用。此外，PF-06840003在体内的药代动力学特征良好，在大多临床前动物中的清除率较低/中等。值得注意的是，大鼠研究显示PF-06840003能够透过中枢神经系统，这表明其在治疗脑转移方面的潜力。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(5-氟-吲哚-3-基)-吡咯烷-2,5-二酮 在 重水 、 potassium carbonate 作用下， 以10%的产率得到(3-²H)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMBINATIONS COMPRISING A PYRROLIDINE-2,5-DIONE IDO1 INHIBITOR AND AN ANTI-BODY
  [FR] COMBINAISONS COMPRENANT UN INHIBITEUR D'IDO1 DE TYPE PYRROLIDINE-2,5-DIONE ET UN ANTICORPS

  摘要：

  提供了3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮化合物与选定的抗癌或抗病毒药剂的组合。还提供了这些组合物用于治疗和/或预防癌症和子宫内膜异位症的用途。

  公开号：

  WO2016181349A1
• 作为产物：
  描述：

  马来酰亚胺 、 5-氟吲哚 在 溶剂黄146 作用下， 反应 48.0h， 以61%的产率得到3-(5-氟-吲哚-3-基)-吡咯烷-2,5-二酮
  参考文献：
  名称：

  具有潜在抗抑郁作用的新型多目标3-（1H-吲哚-3-基）吡咯烷-2,5-二酮衍生物的合成和生物学评价。

  摘要：

  合成了一系列新颖的3-（1H-吲哚-3-基）吡咯烷-2,5-二酮衍生物并评估了它们的5-HT1A / D2 / 5-HT2A / 5-HT6 / 5-HT7受体亲和力和血清素再摄取抑制。大多数评估的化合物显示出对5-HT1A受体的高亲和力（例如4cKi = 2.3 nM，4lKi = 3.2 nM）。使用强制游泳测试（FST）在体内筛选了所选化合物的抗抑郁活性。结果表明，化合物MW005（突触前5-HT1A受体激动剂）对5-HT1A / SERT / D2 / 5-HT6 / 5-HT7受体表现出有希望的亲和力，并在FST中表现出抗抑郁样活性模型。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2019.111736

文献信息

• 抗肿瘤免疫调节偶合物及其制备方法与应用
  申请人：南京君若生物医药研究院有限公司

  公开号：CN110229112B

  公开（公告）日：2021-05-04

  本发明公开了一种抗肿瘤免疫调节偶合物，其利用CA‑4化合物结构中的活泼基团羟基，直接或者间接在CA‑4羟基位置引入一个IDO或TDO小分子抑制剂基团，得到CA‑4和IDO/TDO的偶合物。本发明还公开了所述偶合物的制备方法。经过实验验证，本申请所述的偶合物高效低毒，对一些人肿瘤细胞具有显著的抑制作用，这些肿瘤细胞包括肺癌、结肠癌、肝癌、宫颈癌细胞等。综上，本申请偶合物通过体外免疫相关机制和体内试验表明，其表现出高效低毒的抗肿瘤免疫活性，可应用于制备药物，在抗肿瘤药物的开发中具有潜在前景。
• PYRROLIDINE-2, 5-DIONE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE AS IDO1 INHIBITORS
  申请人：ITEOS THERAPEUTICS

  公开号：US20150329525A1

  公开（公告）日：2015-11-19

  The present invention relates to compound of Formula I or pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates or prodrugs thereof. The invention further relates to the use of the compounds of Formula I as IDO1 inhibitors. The invention also relates to the use of the compounds of Formula I for the treatment and/or prevention of cancer and endometriosis. The invention also relates to a process for manufacturing compounds of Formula I.

  本发明涉及公式I的化合物或其药学上可接受的对映体、盐、溶剂合物或前药。该发明进一步涉及将公式I的化合物用作IDO1抑制剂的用途。该发明还涉及将公式I的化合物用于治疗和/或预防癌症和子宫内膜异位症的用途。该发明还涉及一种制造公式I化合物的方法。
• [EN] POLYMORPH FORMS OF PYRROLIDINE-2,5-DIONE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE AS IDO1 INHIBITORS<br/>[FR] FORMES POLYMORPHES DE DÉRIVÉS PYRROLIDINE -2,5-DIONE, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET PROCÉDÉS POUR UNE UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE IDO1
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2016181275A1

  公开（公告）日：2016-11-17

  Two distinct crystalline forms of a 3-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione are provided. Also provided are the use of these polymorphs as IDO1 inhibitors and/or for the treatment and/or prevention of cancer and endometriosis.

  提供了一种3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的两种不同晶体形式。还提供了这些多晶体作为IDO1抑制剂和/或用于癌症和子宫内膜异位症的治疗和/或预防的用途。
• BF3-OEt2 Catalyzed C3-Alkylation of Indole: Synthesis of Indolylsuccinimidesand Their Cytotoxicity Studies
  作者：Iqbal N. Shaikh、Abdul Rahim、Shaikh Faazil、Syed Farooq Adil、Mohamed E. Assal、Mohammad Rafe Hatshan

  DOI：10.3390/molecules26082202

  日期：——

  amongst the series with IC50 value 0.02 µM and 0.8 µM against HT-29 and Hepg2 cell lines, respectively, and compound 3i was most active amongst the series with IC50 value 1.5 µM against A549 cells. Molecular docking study and mechanism of reaction have briefly beendiscussed. This method is better than previous reports in view of yield and substrate scope including electron deficient indoles.

  已经开发了简单有效的由BF 3 -OEt 2促进的吲哚的C 3-烷基化以从市售的吲哚和马来酰亚胺获得3-吲哚基琥珀酰亚胺，在温和的反应条件下具有优异的收率。此外，评估了这些缀合物对HT-29（结肠直肠），Hepg2（肝）和A549（肺）人癌细胞系的抗增殖活性。具有N，N-N-二甲基二吲哚基琥珀酰亚胺的化合物3w是该系列的有效同类物，其针对HT-29和Hepg2细胞系的IC 50值分别为0.02 µM和0.8 µM，而化合物3i在该系列化合物中最活跃。 IC 50对A549细胞的取值为1.5 µM。简要讨论了分子对接的研究和反应机理。考虑到产率和包括电子缺陷的吲哚在内的底物范围，该方法优于以前的报道。
• Discovery of a Novel and Selective Indoleamine 2,3-Dioxygenase (IDO-1) Inhibitor 3-(5-Fluoro-1<i>H</i>-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (EOS200271/PF-06840003) and Its Characterization as a Potential Clinical Candidate
  作者：Stefano Crosignani、Patrick Bingham、Pauline Bottemanne、Hélène Cannelle、Sandra Cauwenberghs、Marie Cordonnier、Deepak Dalvie、Frederik Deroose、Jun Li Feng、Bruno Gomes、Samantha Greasley、Stephen E Kaiser、Manfred Kraus、Michel Négrerie、Karen Maegley、Nichol Miller、Brion W Murray、Manfred Schneider、James Soloweij、Albert E Stewart、Joseph Tumang、Vince R Torti、Benoit Van Den Eynde、Martin Wythes

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00974

  日期：2017.12.14

  oncology. Starting from HTS hit 5, IDO-1 inhibitor 6 (EOS200271/PF-06840003) has been developed. The structure–activity relationship around 6 is described and rationalized using the X-ray crystal structure of 6 bound to human IDO-1, which shows that 6, differently from most of the IDO-1 inhibitors described so far, does not bind to the heme iron atom and has a novel binding mode. Clinical candidate 6 shows

  肿瘤使用色氨酸分解酶，例如吲哚胺2，3-二加氧酶（IDO-1）来诱导免疫抑制环境。IDO-1响应炎症刺激而被诱导，并通过效应T细胞无反应性和增强的Treg功能促进免疫耐受。因此，IDO-1是诱导关键免疫抑制机制的纽带，并代表肿瘤学中重要的免疫治疗靶标。从HTS 5开始，已开发出IDO-1抑制剂6（EOS200271 / PF-06840003）。周围的结构-活性关系6中描述和合理化使用的X射线晶体结构6结合人IDO-1，这表明6与迄今为止描述的大多数IDO-1抑制剂不同，它不与血红素铁原子结合，并具有新颖的结合方式。临床候选药物6在IDO-1人全血检测中显示出良好的功效，并且还显示出非常有利的ADME谱，从而导致有利的预期人药代动力学特性，包括16-19 h的预期半衰期。