雷帕霉素 | 53123-88-9

• 物质功能分类: 原料药 - 影响免疫功能药 - 免疫抑制药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯内酰胺
• 中文名称: 雷帕霉素
• 中文别名: 西罗莫司
• 英文名称: sirolimus
• 英文别名: Rapamycin；Rapa；(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-pentone；rapamune；RAP；(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methyl-ethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][ 1,4]oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-pentone；temsirolimus；HY-10219；CCI-779；(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone
• CAS: 53123-88-9
• 化学式: C₅₁H₇₉NO₁₃
• 分子量: 914.187
• InChiKey: QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N

物化性质

• 熔点：
  183-185°C
• 比旋光度：
  D25 -58.2° (methanol)
• 沸点：
  799.83°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0352 (rough estimate)
• 闪点：
  87 °C
• 溶解度：
  乙醇：可溶2MM
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Colorless crystalline solid from ether
• 旋光度：
  Specific optical rotation at 25 °C for D (sodium) line = -58.2 deg (methanol)
• 碰撞截面：
  311.6 Ų [M+Na]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]
• 稳定性/保质期：
  如果按照规定使用和储存，则不会发生分解，并且尚未发现有任何已知的危险反应。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6
• 重原子数：
  65
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  195
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  13

ADMET

代谢

西罗莫司在小肠壁和肝脏中经历广泛的代谢。西罗莫司主要通过CYP3A4的O-脱甲基化和/或羟基化反应，形成七种主要代谢物，包括羟基、脱甲基和羟基脱甲基代谢物，这些代谢物在药理学上是不活跃的。西罗莫司还从小肠上皮细胞逆向转运到肠道腔中。

Sirolimus undergoes extensive metabolism in the intestinal wall and liver. Sirolimus is primarily metabolized by O-demethylation and/or hydroxylation via CYP3A4 to form seven major metabolites, including hydroxy, demethyl, and hydroxydemethyl metabolites, which are pharmacologically inactive. Sirolimus also undergoes counter-transport from enterocytes of the small intestine into the gut lumen.

来源:DrugBank

代谢

西罗莫司是细胞色素P450 IIIA4（CYP3A4）和P-糖蛋白的底物。西罗莫司通过O-去甲基化 和/或 羟基化被广泛代谢。在全血中可以识别出七种主要代谢物，包括羟基化、去甲基化和羟基去甲基化代谢物。其中一些代谢物也可以在血浆、粪便和尿液样本中检测到。葡萄糖醛酸和硫酸结合物在任何生物基质中都不存在。

Sirolimus is a substrate for both cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) and P-glycoprotein. Sirolimus is extensively metabolized by O-demethylation and/or hydroxylation. Seven major metabolites, including hydroxy, demethyl, and hydroxydemethyl, are identifiable in whole blood. Some of these metabolites are also detectable in plasma, fecal, and urine samples. Glucuronide and sulfate conjugates are not present in any of the biologic matrices.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

生物转化：肝脏广泛转化，通过细胞色素P450 3A酶。主要代谢物包括羟基西罗莫司、去甲基西罗莫司和羟基去甲基西罗莫司。

Biotransformation: Hepatic, extensive, by cytochrome p450 3A enzymes. Major metabolites include hydroxysirolimus, demethylsirolimus, and hydroxydemethyl-sirolimus.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

... 在将西罗莫司与人和猪的小肠微体一起孵化后，使用高效液相色谱/电喷雾-质谱法检测到了五种代谢物：羟基、二羟基、三羟基、去甲基和二去甲基西罗莫司。同样的代谢物也由人肝微体和猪小肠粘膜在Ussing室中产生。抗-CYP3A抗体以及特定的CYP3A抑制剂脱罗兰霉素和红霉素抑制了西罗莫司在小肠的代谢，确认了与肝脏中一样，CYP3A酶负责小肠中西罗莫司的代谢。...

... After incubation of sirolimus with human and pig small intestinal microsomes, five metabolites were detected using high performance liquid chromatography/electrospray-mass spectrometry: hydroxy, dihydroxy, trihydroxy, desmethyl and didesmethyl sirolimus. The same metabolites were generated by human liver microsomes and pig small intestinal mucosa in the Ussing chamber. Anti-CYP3A antibodies, as well as the specific CYP3A inhibitors troleandomycin and erythromycin, inhibited small intestinal metabolism of sirolimus, confirming that, as in the liver, CYP3A enzymes are responsible for sirolimus metabolism in the small intestine. ...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

西罗莫司已知的人类代谢物包括39-O-去甲基西罗莫司、24-羟基西罗莫司、12-羟基西罗莫司、11-羟基西罗莫司、16-O-去甲基西罗莫司、46-羟基西罗莫司和25-羟基西罗莫司。

Sirolimus has known human metabolites that include 39-O-Desmethylsirolimus, 24-Hydroxy-sirolimus, 12-Hydroxy-sirolimus, 11-Hydroxy-sirolimus, 16-O-Desmethylsirolimus, 46-Hydroxy-sirolimus, and 25-Hydroxy-sirolimus.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

西罗莫司治疗的患者中有一部分会出现血清酶升高，但异常通常是轻微的、无症状的，并且是自限性的，很少需要调整剂量或停药。有报道称西罗莫司使用过程中出现了罕见的胆汁淤积性肝炎，但由此剂引起的临床上明显的肝损伤的临床特征尚未被很好地定义。大多数发表的归因于西罗莫司的肝损伤案例发生在接触其他可能具有肝毒性的药物的患者中，或者有其他潜在异常原因的患者中，如败血症、癌症或肠外营养。据报道，在西罗莫司治疗肝移植后，肝动脉血栓形成更为常见，但这一关联仍然存在争议。

Serum enzyme elevations occur in a proportion of patients taking sirolimus, but the abnormalities are usually mild, asymptomatic and self-limiting, rarely requiring dose modification or discontinuation. Rare instances of cholestatic hepatitis have been reported with sirolimus use, but the clinical features of the clinically apparent liver injury due to this agent have not been well defined. Most published cases of liver injury attributed to sirolimus occurred in patients exposed to other potentially hepatotoxic agents or who have other underlying possible causes of the abnormalities such as sepsis, cancer or parenteral nutrition. Hepatic artery thrombosis has been reported to be more common with sirolimus therapy after liver transplantation, but this association is still controversial.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期间使用总结：由于几乎没有任何关于哺乳期间使用西罗莫司的信息，可能更倾向于使用其他药物，特别是在哺乳新生儿或早产儿时。 对哺乳婴儿的影响：一份报告称，一名婴儿在母亲接受西罗莫司、他克莫司和泼尼松（剂量未具体说明）治疗期间进行了哺乳，这是在肾脏-胰腺移植后。随访该母亲的研究者未发现婴儿有严重的不良反应。 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Because almost no information is available on the use of sirolimus during breastfeeding, an alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:One infant was reported breastfed (extent not stated) during maternal therapy with sirolimus, tacrolimus and prednisone in unspecified dosages following a kidney-pancreas transplant. The authors who followed the mother knew of no serious side effects in the infant. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 副作用

神经毒素 - 其他中枢神经系统神经毒素

Neurotoxin - Other CNS neurotoxin

来源:Haz-Map, Information on Hazardous Chemicals and Occupational Diseases

毒理性

• 相互作用

因为圣约翰草（金丝桃）能诱导CYP3A4和P-糖蛋白的活性，而西罗莫司是这两种物质的底物，所以圣约翰草与西罗莫司同时使用可能会导致西罗莫司浓度降低。

Because St. John's wort (hypericum perforatum) induces the activity of CYP3A4 and P-glycoprotein and sirolimus is a substrate of both, concurrent use of St. John's wort with sirolimus may result in decreased sirolimus concentrations.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

/西罗莫司与他克莫司的并发使用/可能会导致肝移植患者过度的死亡率、移植物丧失和肝动脉血栓形成（HAT），大多数HAT发生在移植后30天内。

/Concurrent use of sirolimus with tacrolimus/ may cause excess mortality, graft loss and hepatic artery thrombosis (HAT) in liver transplant patients, most cases of HAT occured within 30 days post-transplantation.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

在低至中等免疫风险的成人肾移植患者中，口服给予2毫克西罗莫司后，口服溶液的Cmax为14.4 ± 5.3 ng/mL，口服片的Cmax为15.0 ± 4.9 ng/mL。口服溶液的tmax为2.1 ± 0.8小时，口服片的tmax为3.5 ± 2.4小时。在健康受试者中，tmax为1小时。在一项多次给药研究中，重复每日两次给药后，六天达到稳态，没有初始负荷剂量，西罗莫司的平均谷浓度增加了大约2到3倍。怀疑三倍维持剂量的负荷剂量将在一天内为大多数患者提供接近稳态的浓度。西罗莫司的系统可用性大约为14%。在健康受试者中，与溶液相比，给予片剂后西罗莫司的平均生物利用度大约高出27%。西罗莫司片剂与溶液的生物等效性不同；然而，在2毫克剂量水平上已经证明了临床等效性。在稳定肾移植患者中给予Rapamune口服溶液后，西罗莫司的浓度在3至12 mg/m2的范围内与剂量成正比。

In adult renal transplant patients with low- to moderate-immunologic risk, oral administration of 2 mg sirolimus led to a Cmax of 14.4 ± 5.3 ng/mL for oral solution and 15.0 ± 4.9 ng/mL for oral tablets. The tmax was 2.1 ± 0.8 hours for oral solution and 3.5 ± 2.4 hours for oral tablets. In healthy subjects, the tmax is one hour. In a multi-dose study, steady-state was reached six days following repeated twice-daily administration without an initial loading dose, with the average trough concentration of sirolimus increased approximately 2- to 3-fold. It is suspected that a loading dose of three times the maintenance dose will provide near steady-state concentrations within one day in most patients. The systemic availability of sirolimus is approximately 14%. In healthy subjects, the mean bioavailability of sirolimus after administration of the tablet is approximately 27% higher relative to the solution. Sirolimus tablets are not bioequivalent to the solution; however, clinical equivalence has been demonstrated at the 2 mg dose level. Sirolimus concentrations, following the administration of Rapamune Oral Solution to stable renal transplant patients, are dose-proportional between 3 and 12 mg/m2.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

口服 [¹⁴C] 西罗莫司后，在健康受试者中，约 91% 的放射性物质从粪便中回收，仅在尿液中检测到 2.2% 的放射性物质。西罗莫司的一些代谢物也可以在粪便和尿液中检测到。

Following oral administration of [¹⁴C] sirolimus in healthy subjects, about 91% of the radioactivity was recovered from feces and only 2.2% of the radioactivity was detected in urine. Some of the metabolites of sirolimus are also detectable in feces and urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

稳定肾移植患者的西罗莫司血药比率为36 ± 18 L，表明西罗莫司大量分布到有形成分的血液中。西罗莫司的平均分布容积（V_ss/F）为12 ± 8 L/kg。

The mean (± SD) blood-to-plasma ratio of sirolimus was 36 ± 18 L in stable renal allograft patients, indicating that sirolimus is extensively partitioned into formed blood elements. The mean volume of distribution (V_ss/F) of sirolimus is 12 ± 8 L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在低至中等免疫风险的成人肾移植患者中，口服2毫克西罗莫司导致口服清除率分别为口服溶液173 ± 50 mL/h/kg和口服片剂139 ± 63 mL/h/kg。

In adult renal transplant patients with low- to moderate-immunologic risk, oral administration of 2 mg sirolimus led to oral clearance of 173 ± 50 mL/h/kg for oral solution and 139 ± 63 mL/h/kg for oral tablets.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

在给予口服溶液后，西罗莫司迅速被吸收，健康受试者单次给药后平均达峰时间（t max）约为1小时，而在肾移植接受者多次口服给药后约为2小时。西罗莫司的系统可用性估计约为14%。与口服溶液相比，片剂给药后西罗莫司的平均生物利用度提高了约27%。

Following administration of /Sirolimus/ Oral Solution, sirolimus is rapidly absorbed, with a mean time-to-peak concentration (t max ) of approximately 1 hour after a single dose in healthy subjects and approximately 2 hours after multiple oral doses in renal transplant recipients. The systemic availability of sirolimus was estimated to be approximately 14% after the administration of /Sirolimus/ Oral Solution. The mean bioavailability of sirolimus after administration of the tablet is about 27% higher relative to the oral solution.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S22,S24/25
• 危险类别码：
  R36/38
• WGK Germany：
  2
• 海关编码：
  2942000000
• 危险品运输编号：
  UN 1648 3 / PGII
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319
• 储存条件：
  密封保存，并在-20 ºC下存放。

SDS

雷帕霉素 修改号码：4

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模块 1. 化学品
产品名称： Rapamycin
修改号码： 4

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害
特异性靶器官毒性 免疫系统
- 单一接触 [第2级]
特异性靶器官毒性 免疫系统
- 单一接触 [第2级]
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志
信号词 警告
危险描述
可能对器官产生损害： 免疫系统
可能因延长或接触对器官产生损害： 免疫系统
防范说明
[预防] 切勿吸入。
使用本产品时切勿吃东西，喝水或吸烟。
处理后要彻底清洗双手。
[急救措施] 如接触到或感不适：呼叫解毒中心/医生。
[储存] 存放处须加锁。
[废弃处置] 根据当地政府规定把物品/容器交与工业废弃处理机构。

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： 雷帕霉素
百分比： >98.0%(LC)
CAS编码： 53123-88-9
雷帕霉素 修改号码：4

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模块 3. 成分/组成信息
分子式： C51H79NO13

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。立即呼叫解毒中心/医生。
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用大量肥皂和水轻轻洗。
呼叫解毒中心/医生。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。
立即呼叫解毒中心/医生。
食入： 呼叫解毒中心/医生。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特殊危险性： 小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用特殊的个人防护用品（针对有毒颗粒的P3过滤式空气呼吸器）。远离溢出物/泄露
紧急措施： 处并处在上风处。
泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果可能，使用封闭系统。如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免接触皮肤、眼睛和衣物。
贮存
储存条件： 保持容器密闭。冷冻储存。
存放处须加锁。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
热敏
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统。同时安装淋浴器和洗眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具，自携式呼吸器（SCBA），供气呼吸器等。使用通过政府标准的呼吸器。依
据当地和政府法规。
手部防护： 防渗手套。
眼睛防护： 护目镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防渗防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。
雷帕霉素 修改号码：4

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 白色-极淡的黄色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点： 177°C (分解)
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度： 溶于： 甲醇 丙酮 氯仿 醚 二甲基甲酰胺
极微溶于： 正己烷 石油醚
不溶于： 水
log水分配系数 = 4.81

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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx)

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： orl-mus LD50:>2500 mg/kg
ipr-rat LD50:18220 ug/kg
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： mnt-hmn-lym 20 nmol/L/24H
致癌性：
IARC = 无资料
NTP = 无资料
生殖毒性： 无资料
RTECS 号码: VE6250000

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： 4.81
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
亨利定律 无资料
constant(PaM3/mol):
雷帕霉素 修改号码：4

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

免疫抑制剂——雷帕霉素

雷帕霉素（RAPA）是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，为白色固体结晶，熔点为183-185℃。其亲脂性使其能够溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂中，并极微溶于水，几乎不溶于乙醚。早在20世纪70年代即被研发出来，起初作为低毒性的抗真菌药物使用。1977年发现其具有免疫抑制作用后，从1989年开始将其用于治疗器官移植的排斥反应进行试用。

经过动物实验及临床应用的效果显示，雷帕霉素是一种疗效好、低毒且无肾毒性的新一代免疫抑制剂，现广泛应用于维持移植器官的免疫能力（特别是肾移植），以减缓器官移植手术后的免疫排斥反应。近期的研究发现雷帕霉素还可以用于治疗阿尔茨海默症（老年性痴呆）。它存在于复活岛隔离土壤中的细菌产物中，并且最新实验表明，在实验老鼠身上施用后能恢复其记忆缺陷。

雷帕霉素的特性

雷帕霉素属于大环内酯类抗生素，与普乐可复（FK506）结构相似但具有不同的免疫抑制机制。FK506主要通过抑制T淋巴细胞由G0期至G1期增殖来发挥作用，而雷帕霉素则是通过不同细胞因子受体阻断信号传导，阻止T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程。相较于FK506，雷帕霉素不仅能够阻断钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路，还具有更小剂量、更强抗排异作用以及较少副作用的特点。

雷帕霉素在黑色素瘤治疗中的应用

芝加哥大学医学研究人员发现，通过将市售的雷帕霉素口服片与葡萄柚汁结合使用，可以大大提高其他化疗药物的抗癌效果。研究显示，雷帕霉素进入消化道后容易被酶分解，而葡萄柚汁中含有大量呋喃香豆素类成分，能够抑制消化道酶对雷帕霉素的破坏作用，从而提高其生物利用度。

发现历史

1975年，科学家首次从智利复活节岛的土壤中发现雷帕霉素（又名“西罗莫司”）是一种由土壤链霉菌分泌的次生代谢物。由于发酵收得率低及提取工艺复杂等因素，该产品直到1999年才由美国家得宝公司开发上市，并在欧美十几个国家陆续上市。

当时，美国食品药品监督管理局（FDA）批准雷帕霉素适应症并非抗菌素而是“免疫抑制剂”。这是因为雷帕霉素临床试验中显示出强大的免疫抑制作用，可替代已有30多年临床应用史的环孢素。而且与环孢素相比，雷帕霉素口服剂量更小（每次仅需2～3mg）、抗排异作用更强且副作用更少。

雷帕霉素作为癌症治疗靶向药物

近几年的研究发现，雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种细胞内激酶，其传导通路的异常可诱发多种疾病。因此，雷帕霉素作为一种针对mTOR的靶向抑制剂能够治疗与该通路密切相关的肿瘤，包括肾癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神经内分泌癌和胃癌等。

用途

• 免疫抑制剂：主要用于防止器官移植后的排异反应。
• 大环内酯类免疫抑制剂家族成员。
• FRAP抑制剂。结合并抑制雷帕霉素靶分子（mTOR）。
• 一种强效的免疫抑制剂，具有抗癌活性。

用药注意事项

与其他免疫抑制剂一样，雷帕霉素有增加感染风险的机会。特别需要注意的是肺炎的发生率可能会有所增加。其他机会性感染的风险与CsA无明显差异。

副作用包括血小板减少、白细胞减少、血色素降低、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高血糖、肝酶升高（SGOT，SGPT）、乳酸脱氢酶升高、低钾和低镁血症等。最近有报道指出服用雷帕霉素可能会导致眼皮浮肿及血浆磷酸盐水平较低的问题，原因是磷酸盐自移植肾脏的排泄延长。

总之，尽管存在一些副作用，但雷帕霉素在免疫抑制和癌症治疗方面的潜力仍然使其成为一种重要的药物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  雷帕霉素 在 咪唑 、 3,5-二甲基吡啶 、 硫酸 、 水 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 7.67h， 生成 42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素
  参考文献：
  名称：

  METHOD FOR PREPARING 42-(DIMETHYLPHOSPHINATE) RAPAMYCIN

  摘要：

  提供了一种制备42-(二甲基磷酸酯)雷帕霉素（利达福林）（I）的方法，具有高转化率和不产生31,42-双(二甲基磷酸酯)雷帕霉素（III）的优点。在本发明的方法中，首先将雷帕霉素（II）与三乙基氯硅烷在碱性条件下反应，形成31,42-双(三乙基硅醚)雷帕霉素（IV-b），然后通过选择性去保护过程获得31-三乙基硅醚雷帕霉素（V-b）。接下来，通过在碱性溶液中使用二甲基磷酸氯酯进行磷酸化反应得到粗产品。最后，通过在稀硫酸溶液中进行去保护反应得到利达福林（I）的粗产品。由于本发明方法的每个步骤的转化率均高于98%，表明该方法适用于工业生产。

  公开号：

  US20140058081A1
• 作为产物：
  描述：

  DL-精氨酸 生成 雷帕霉素
  参考文献：
  名称：

  DRUG DELIVERY MEDICAL DEVICE

  摘要：

  公开了一种释放药物剂量到目标部位的医疗设备。该医疗设备包括一个气球，以及气球至少一部分的涂层。药物剂量的每个颗粒都至少部分地被聚合物层包裹。该方法包括以下步骤：提供一个包括气球和气球至少一部分的涂层的设备，涂层包括药物剂量的颗粒，每个药物剂量的颗粒都至少部分地被聚合物层包裹；将该设备定位到允许气球到达目标部位；以及充气该设备的气球。

  公开号：

  US20140371717A1
• 作为试剂：
  描述：

  对甲苯磺酸羟乙酯 、 雷帕霉素 在 雷帕霉素 作用下， 以69的产率得到everolimus
  参考文献：
  名称：

  一种西罗莫司42－醚衍生物的合成方法

  摘要：

  本发明公开了一种西罗莫司42－醚衍生物的合成方法。现有的多种合成方法中，反应试剂比较难获得，反应步骤相对较多，反应收率较低，成本较高。本发明采用的技术方案为：具有结构式Ⅰ的羟基化合物与结构式Ⅱ的苯磺酰氯化合物在有机碱催化剂催化下反应，经后处理后得到具有结构式Ⅲ的苯磺酸酯化合物；西罗莫司与结构式Ⅲ的苯磺酸酯化合物在有机碱催化剂催化下进行反应，得到的反应液经后处理后以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂、柱层析分离得具有结构式Ⅳ的西罗莫司42－醚衍生物。本发明采用新的合成路线，省略上下保护基的麻烦，简化了反应步骤，提高了收率。

  公开号：

  CN102731527A

文献信息

• [EN] BENZAMIDE OR BENZAMINE COMPOUNDS USEFUL AS ANTICANCER AGENTS FOR THE TREATMENT OF HUMAN CANCERS<br/>[FR] COMPOSÉS BENZAMIDE OU BENZAMINE À UTILISER EN TANT QU'ANTICANCÉREUX POUR LE TRAITEMENT DE CANCERS HUMAINS
  申请人：UNIV TEXAS

  公开号：WO2017007634A1

  公开（公告）日：2017-01-12

  The described invention provides small molecule anti-cancer compounds for treating tumors that respond to cholesterol biosynthesis inhibition. The compounds selectively inhibit the cholesterol biosynthetic pathway in tumor-derived cancer cells, but do not affect normally dividing cells.

  所描述的发明提供了用于治疗对胆固醇生物合成抑制作出反应的肿瘤的小分子抗癌化合物。这些化合物选择性地抑制肿瘤来源的癌细胞中的胆固醇生物合成途径，但不影响正常分裂的细胞。
• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• AKT INACTIVATION BY TOCOPHERYL DERIVATIVES
  申请人：Chen Ching-Shih

  公开号：US20140031388A1

  公开（公告）日：2014-01-30

  Anticancer compounds according to formula I are described herein. wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are selected from H, CH 3 , OH, SH, OCH 3 , NHR′, halogen, CF 3 , N-linked pyrrolidine, and SO 2 NHR′, or any combination thereof; R 5 is an alkyl, alkenyl, or alkaryl group including from 4 to 11 carbons, X is selected from CH 2 , CHOH, C═O, S═O, O═S═O, and an oxetane ring, Y is selected from CH 2 , O, and NH, and R′ is a H, aryl, or a lower alkyl group, or pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds have been shown to facilitate site-specific dephosphorylation of Akt at Ser-473, thereby inactivating Akt and decreasing dysregulation of Akt signaling that can occur in cancer cells.

  根据公式 I，这里描述的抗癌化合物。其中 R1、R2、R3 和 R4 从 H、CH3、OH、SH、OCH3、NHR′、卤素、CF3、N-连接吡咯烷和SO2NHR′ 中选择，或其任意组合；R5 是包括 4 到 11 个碳的烷基、烯基或烷基芳基基团，X 从 CH2、CHOH、C═O、S═O、O═S═O 和氧杂环戒中选择，Y 从 CH2、O 和 NH 中选择，R′ 是 H、芳基或较低烷基基团，或其药用可接受盐。这些化合物已被证明有助于在 Ser-473 处促进 Akt 的位点特异性去磷酸化，从而使 Akt 失活，并减少癌细胞中可能发生的 Akt 信号传导失调。
• [EN] AGENTS AND METHODS FOR TREATING DYSPROLIFERATIVE DISEASES<br/>[FR] AGENTS ET MÉTHODES POUR TRAITER DES MALADIES DYSPROLIFÉRATIVES
  申请人：MEMORIAL SLOAN KETTERING CANCER CENTER

  公开号：WO2019161345A1

  公开（公告）日：2019-08-22

  Compounds are described with the general formula (I) wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, and n are defined as anywhere herein, which are useful for the treatment of cancer and other dysproliferative diseases.

  化合物的一般公式为（I），其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和n的定义如本文的任何地方所述，这些化合物对于治疗癌症和其他增生异常疾病是有用的。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。