(2S,5S,6R,10R,11S)-10-庚基-6-羟基-4,11-二甲基-5-(苯基甲基)-2-丙-2-基-1,9-二氧杂-4-氮杂环十二烷-3,8,12-三酮 | 159542-04-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯内酰胺
• 中文名称: (2S,5S,6R,10R,11S)-10-庚基-6-羟基-4,11-二甲基-5-(苯基甲基)-2-丙-2-基-1,9-二氧杂-4-氮杂环十二烷-3,8,12-三酮
• 英文名称: hapalosin
• 英文别名: (2S,5S,6R,10R,11S)-5-benzyl-10-heptyl-6-hydroxy-4,11-dimethyl-2-propan-2-yl-1,9-dioxa-4-azacyclododecane-3,8,12-trione
• CAS: 159542-04-8
• 化学式: C₂₈H₄₃NO₆
• 分子量: 489.653
• InChiKey: NJNAHFYVTBZQHU-LFFUDGMSSA-N

物化性质

• 沸点：
  689.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.057±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.68
• 拓扑面积：
  93.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (4S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-hydroxy-2-methyldecanoyl]-1,3-oxazolidin-2-one 在 palladium dihydroxide 4-二甲氨基吡啶 、 lithium hydroxide 、 三甲基氯硅烷 、 二苯基膦叠氮化物 、 四丁基溴化铵 、 氢气 、 双氧水 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 对甲苯磺酸 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 苯 为溶剂， 20.0 ℃ 、500.0 kPa 条件下， 反应 169.5h， 生成 (2S,5S,6R,10R,11S)-10-庚基-6-羟基-4,11-二甲基-5-(苯基甲基)-2-丙-2-基-1,9-二氧杂-4-氮杂环十二烷-3,8,12-三酮
  参考文献：
  名称：

  Hapalosin和两个环扩展类似物的全合成

  摘要：

  大环二肽肽Hapalosin由三个亚基组装而成。从受保护的β-羟基酸13与α-羟基酯14的缩合开始，产生羟基二酯16。该化合物继而与γ-氨基-β-羟基酸17缩合。对完全脱保护的氨基酸20进行大环化。以类似的方式，制备了包含缬氨酸而不是α-羟基酸的环化基质28。但是，在这种情况下，在环化反应之前，用Shioiri试剂进行环化会引起Curtius重排。结果，两个环扩展了碱性磷酸酶类似物29和30个形成了。通过2D NMR光谱和分子动力学模拟研究了三个大环的构象。发现在DMSO- d 6中，它们所有人都更喜欢叔酰胺周围的s-反式-酰胺旋转异构体。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(00)00772-9

文献信息

• Synthesis and evaluation of hapalosin and analogs as MDR-reversing agents
  作者：Celeste E. O'Connell、Kathleen A. Salvato、Zhaoyang Meng、Bruce A. Littlefield、C.Eric Schwartz

  DOI：10.1016/s0960-894x(99)00243-7

  日期：1999.6

  The marine natural product hapalosin and 22 analogs, which incorporated systematic substituent deletions or variations, were prepared. These compounds were evaluated in a cell-based assay for both MDR-reversing activity and general cytotoxicity. Some substituent modifications resulted in lower cytotoxicities, but most structural changes were either detrimental to or did not seriously alter the MDR-reversing

  制备了掺入系统取代基缺失或变异的海洋天然产物哈帕洛辛和22种类似物。在基于细胞的分析中评估了这些化合物的MDR逆转活性和一般的细胞毒性。一些取代基修饰导致较低的细胞毒性，但大多数结构变化对MDR逆转活性有害或没有严重改变。
• A Practical Total Synthesis of Hapalosin, a 12-Membered Cyclic Depsipeptide with Multidrug Resistance-Reversing Activity, by Employing Improved Segment Coupling and Macrolactonization
  作者：Claudio Palomo、Mikel Oiarbide、Jesús M. García、Alberto González、Raquel Pazos、José M. Odriozola、Patricia Bañuelos、Mónica Tello、Anthony Linden

  DOI：10.1021/jo0497499

  日期：2004.6.1

  A practical total synthesis of hapalosin, a compound with multidrug resistance-reversing activity, has been carried out using an unprecedented macrolactonization strategy. One of the features of the new approach is the straightforward and fully stereocontrolled access to the key γ-amino β-hydroxy carboxylic acid subunit via an efficient acetate aldol addition reaction with N-methyl α-aminoaldehydes

  已使用一种前所未有的大内酯化策略进行了一种具有多药耐药性逆转活性的化合物哈帕洛辛的实际全合成。新方法的特点之一是通过与N的高效乙酸羟醛加成反应，可以直接且完全立体控制对关键的γ-氨基β-羟基羧酸亚基的访问-甲基α-氨基醛，它依赖于樟脑衍生的手性乙酸锂烯醇盐试剂。研究了该醛醇缩合反应的范围，并说明了其在其他结构相关，生物学相关化合物的合成中的潜在应用。显着地，所得γ-氨基羟醛加合物中的手性束缚剂在空间上保护羰基，从而避免了在氨基脱保护和随后的链段偶联过程中分子内环化。在成功的片段偶联和手性助剂的顺畅，干净的释放之后，基于两个反应位点均双重激活的原理，应用了一种新的大环内酯化方案，从而以前所未有的化学效率产生了12元的大环内酯类蛇毒蛋白。
• An efficient approach to trans-4-hydroxy-5-substituted 2-pyrrolidinones through a stereoselective tandem Barbier process: divergent syntheses of (3R,4S)-statines, (+)-preussin and (−)-hapalosin
  作者：Chang-Mei Si、Lu-Ping Shao、Zhuo-Ya Mao、Wen Zhou、Bang-Guo Wei

  DOI：10.1039/c6ob02523d

  日期：——

  diastereoselective approach to trans-4-hydroxy-5-substituted 2-pyrrolidinones 1 (P1 = TBS, P2 = H) has been developed through a stereoselective tandem Barbier process of (R,SRS)-8 with alkyl and aryl bromide. The stereochemistry at the C-5 stereogenic center of the trans-4-hydroxy-5-substituted 2-pyrrolidinones was solely controlled by α-alkoxy substitution. This effective approach was successfully used

  通过立体选择性串联Barbier过程（R，S RS）-8与烷基和芳基的对映体，开发了一种非对映选择性的方法，用于反式-4-羟基-5-取代的2-吡咯烷酮1（P 1 = TBS，P 2 = H）溴化物。反式-4-羟基-5-取代的2-吡咯烷酮在C-5立体中心的立体化学仅受α-烷氧基取代的控制。这种有效的方法已成功用于制备各种取代的（3 R，4 S）-statines 2。此外，两种具有（+）-preussin 4的生物活性天然产物通过这种立体选择性串联Barbier方法有效地合成了Hapalosin 5和Hapalosin 5。
• Total synthesis and conformational studies of hapalosin, N-desmethylhapalosin and 8-Deoxyhapalosin1Dedicated with affection and respect to the memory of Professor Sir Derek H. R. Barton in recognition of his distinguished contributions to science and in sincere gratitude for the immense degree of inspiration and encouragement he provided to one of us (J. Zhu).1
  作者：Björn Wagner、Gabriel Islas Gonzalez、Marie Elise Tran Hun Dau、Jieping Zhu

  DOI：10.1016/s0968-0896(98)00208-9

  日期：1999.5

  vicinal amino alcohol and latent N-methyl function was established which allowed synthesizing both hapalosin (2) and N-desmethylhapalosin (3) from the same linear precursor 32 in a step-efficient and atom economic way. In contrast to hapalosin (2) and N-desmethyl analogue (3), the amide bond of 8-deoxy hapalosin (4) exists at room temperature (CDCl3) exclusively in s-cis conformation as evidenced by NOE

  Hapalosin（2），一种具有MDR逆转活性的12元环状双缩肽，已经使用大内酰胺化作为重要的成环步骤合成了类似物（3）和（4）。三个结构单元：（2S，3R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-2-甲基癸酸（13），（S）-2-羟基-3-甲基丁酸苄酯（14）和（4S，3R）分别由Evans的手性酰亚胺（9），L-缬氨酸和LN-Boc苯丙氨酸（17）制备了-4-（苄氧基羰基-甲基氨基）-3-甲氧基甲氧基-5-苯基1-戊酸（28），分别为通过两次使用山口的耦合方法组装在一起。在这项研究过程中发现了利用邻位氨基醇功能的新型和有效的选择性N-甲基化的γ-羟基-β-氨基酯。从而，在催化量的pTsOH存在下，用HCHO处理化合物19，然后还原（NaBH3CN，TFA，CH2Cl2）如此形成的恶唑烷24，得到N-甲基化产物25。此外，恶唑烷起着保护基的双重作用。建立了邻氨基氨基醇和潜在的N-甲基功能，该
• Synthetic study on hapalosin, a cyclic depsipeptide possessing multidrug resistance reversing activities
  作者：Ken Ohmori、Toshiaki Okuno、Shigeru Nishiyama、Shosuke Yamamura

  DOI：10.1016/0040-4039(96)00592-8

  日期：1996.5

  Hapalosin possessing a multidrug resistance reversing activity, has been synthesized from the corresponding hydroxy acids and γ-amino acids. The stereochemistry of the natural product and related derivatives is discussed.

  由相应的羟基酸和γ-氨基酸合成了具有多重耐药逆转活性的Hapalosin。讨论了天然产物和相关衍生物的立体化学。