替西罗莫司(temsirolimus),又称西罗莫司酯化物,是由辉瑞医药研发的一种靶向性抗肿瘤药物,用于治疗进展性肾癌。它是首个针对肾癌的靶向治疗药物,并且是唯一上市的特异性抑制mTOR激酶的药物。
相关研究mTOR激酶在调节细胞增殖、生长和存活方面起着重要作用。体外研究表明,替西罗莫司通过抑制mTOR激酶导致血管内皮生长因子(VEGF)水平下降,进而阻止新生血管的发展,最终导致癌细胞死亡。
应用在我国尚未上市,但国外的临床试验结果显示,替西罗莫司对晚期肾癌有较好的疗效,具有广阔的应用前景。
药理作用mTOR是一种多功能激酶,属于磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)蛋白激酶家族成员。作为PI3K/AKT信号通路的下游效应蛋白,其底物主要控制与细胞生长和增殖密切相关的蛋白质合成。肾透明细胞癌中普遍存在PI3K-AKT-mTOR信号传导通路的过度激活。
制备坦罗莫司半成品制备:将8.3g粗品(纯度75.68%,西罗莫司3.47%,异构体16.48%)溶解于25mL乙酸乙酯中,上样至正相硅球填料柱进行梯度洗脱。在20℃条件下收集组分,并在30℃下减压浓缩至干,得到纯度为84.78%,西罗莫司0.02%,异构体13.28%的半成品。
进一步精制:通过后续处理,最终获得高纯度的替西罗莫司产品。
体外研究:替西罗莫司抑制核糖体蛋白S6磷酸化。在PTEN阳性的DU145细胞中比在PTEN阴性的PC-3细胞中更为有效,且能够显著抑制细胞生长和克隆存活,作用呈浓度依赖性。对原代人淋巴细胞性白血病(ALL)细胞的处理也显示了显著抑制增殖并诱导凋亡的效果。
体内研究:替西罗莫司以20 mg/kg剂量腹腔注射,每周5天,能够显著延迟DAOY移植瘤生长。在较高剂量(100 mg/kg)下单独给药一周内,肿瘤体积下降37%。处理两周也延缓了对Rapamycin耐受的U251移植瘤生长。此外,在患Huntington疾病的小鼠模型中,替西罗莫司能够抑制mTOR并改善多种行为任务表现。它还能够在皮下诱导显著的抗癌反应,并在携带人ALL的NOD/SCID移植瘤模型中降低外周血膨胀和脾肿大。
这些研究结果表明替西罗莫司具有良好的治疗潜力,特别是在抗肿瘤方面显示出显著效果。
中文名称 | 英文名称 | CAS号 | 化学式 | 分子量 |
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(1R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基}-2-甲氧基环己基2,2,5-三甲基-1,3-二恶烷-5-羧酸酯 | rapamycin 42-ester with 2,2,5-trimethyl[1,3]dioxane-5-carboxylic acid | 162635-03-2 | C59H91NO16 | 1070.37 |
雷帕霉素 | sirolimus | 53123-88-9 | C51H79NO13 | 914.187 |
—— | CCI-779 boronate | —— | C62H90BNO16 | 1116.2 |
—— | temisirolimus acetal | 1316755-19-7 | C64H93NO17 | 1148.44 |
—— | 31,42-bis(trimethylsilylether)rapamycin | 331810-13-0 | C57H95NO13Si2 | 1058.55 |
—— | [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1-hydroxy-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-2,3,10,14,20-pentaoxo-18-triethylsilyloxy-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-yl]propyl]-2-methoxycyclohexyl] 2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylate | 1246021-94-2 | C65H105NO16Si | 1184.63 |
—— | [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-yl]propyl]-2-methoxycyclohexyl] 5-methyl-2,2-diphenyl-1,3-dioxane-5-carboxylate | 1296664-70-4 | C69H95NO16 | 1194.51 |
—— | [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-yl]propyl]-2-methoxycyclohexyl] 5-methylspiro[1,3-dioxane-2,9'-fluorene]-5-carboxylate | 1296664-84-0 | C69H93NO16 | 1192.49 |
中文名称 | 英文名称 | CAS号 | 化学式 | 分子量 |
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—— | [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-yl]propyl]-2-methoxycyclohexyl] 2-[(2-bromoacetyl)oxymethyl]-3-hydroxy-2-methylpropanoate | 949006-95-5 | C58H88BrNO17 | 1151.24 |
—— | [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-yl]propyl]-2-methoxycyclohexyl] 3-(2-bromoacetyl)oxy-2-[(2-bromoacetyl)oxymethyl]-2-methylpropanoate | —— | C112H128N15O14PolS | 1272.1 |