唑他莫司 | 221877-54-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯内酰胺
• 中文名称: 唑他莫司
• 中文别名: 佐他莫司；咗他莫司；他莫司
• 英文名称: 40-epi-(N1-tetrazolyl)-rapamycin
• 英文别名: zotarolismus；zotarolimus；ABT-578；A-179578；40-epi-(tetrazol-1-yl)-rapamycin；40-epi-(tetrazolyl)-rapamycin；(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-19,30-dimethoxy-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4S)-3-methoxy-4-(tetrazol-1-yl)cyclohexyl]propan-2-yl]-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone
• CAS: 221877-54-9
• 化学式: C₅₂H₇₉N₅O₁₂
• 分子量: 966.226
• InChiKey: CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N

物化性质

• 熔点：
  100-105°C
• 沸点：
  1016.2±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25
• 溶解度：
  可溶于DMSO、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.9
• 重原子数：
  69
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.73
• 拓扑面积：
  219
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  15

安全信息

• 海关编码：
  29349990
• 储存条件：
  hygroscopic, stored at -20°C in a freezer under an inert atmosphere

制备方法与用途

生物活性 Zotarolimus (ABT-578) 是一种 rapamycin 的类似物，能够抑制 FKBP-12 结合，IC50 值为 2.8 nM。

靶点

Target	Value
FKBP-12	2.8 nM

体外研究 Zotarolimus (ABT-578) 是雷帕霉素的半合成类似物，通过四唑环取代了雷帕霉素 42 位上的天然羟基。它能够高效抑制平滑肌细胞和内皮细胞的增殖，IC50 值分别为 2.9 nM 和 2.6 nM。Zotarolimus 还具有与雷帕霉素相似的结合 FKBP12 的亲和力，并且在体外可有效抑制人和大鼠 T 细胞增殖，IC50 分别为 7.0 nM 和 1337 nM。

体内研究 在冠状动脉再狭窄猪模型中，Zotarolimus 洗脱支架能够显著减少内膜增生。与裸金属支架相比，使用 Zotarolimus 的支架有效减少了新生内膜增厚，使后期损失从 1.03 mm 降至 0.62 mm，并伴随 TVF 减少 47%，即从 15.4%（Driver 支架）降至 8.1%（Endeavor 支架）。此外，Zotarolimus 还能够有效抑制佐剂 DTH、EAE 及心脏移植排斥反应，其 ED50 值分别为 1.72 mg/kg/d、1.17 mg/kg/d 和 3.71 mg/kg/d。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  唑他莫司 在 咪唑 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  [EN] MACROCYCLIC LACTONE COMPOUNDS AND METHODS FOR THEIR USE
  [FR] COMPOSÉS DE LACTONE MACROCYCLIQUES ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION

  摘要：

  本发明提供了一种制药组合物，该组合物包括一种药用可接受的赋形剂和一种式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R5、R6、R8、M1、M2、M3、M4、M5、M6和M7各自独立地选择自H、C1-6烷基、OH和C1-6羟基烷基的群体中的一种；R4、R7和R9各自独立地选择自C1-6烷氧基和OH的群体中的一种；R10选择自H、-OH、-OP(O)Me2、(II)、(III)、-O-(CH2)n-OH和-O-(CH2)m-O-(CH2)o-CH3的群体中的一种，其中下标n和m各自独立地从2到8，下标o从1到6；L1和L4各自独立地选择自(VI)和(VII)的群体中的一种，其中每个M8各自独立地选择自C1-6烷基、OH和C1-6羟基烷基的群体中的一种；L2和L3各自独立地选择自(VI)、(VII)和(VIII)的群体中的一种；以及其盐、水合物、异构体、代谢物、N-氧化物和前药。

  公开号：

  WO2009114010A1
• 作为产物：
  描述：

  雷帕霉素 在 2,6-二甲基吡啶 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 醋酸异丙酯 为溶剂， 反应 18.58h， 生成 唑他莫司
  参考文献：
  名称：

  Rapamycin analogs with reduced systemic exposure

  摘要：

  The synthesis and biological activities of rapamycin (1) analogs modified at the C-40 position are reported. Emphasis placed on compounds that potentially have an improved safety profile on account of their shorter in vivo half-life when compared with rapamycin. (c) 2005 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2005.06.106

文献信息

• One pot synthesis of tetrazole derivatives of sirolimus
  申请人：Dhaon Madhup K.

  公开号：US20080167335A1

  公开（公告）日：2008-07-10

  A single-step, one-pot process to obtain zotarolimus and other rapamycin derivatives on large scale is presented, which improves currently available synthesis schemes. In one embodiment, dried rapamycin is dissolved in isopropylacetate (IPAc). The solution is cooled, and 2,6-Lutidine is added, followed slowly adding triflic anhydride at −30° C. Salts are then removed by filtration. Tetrazole, followed by a tert-base diisopropylethylamine (DIEA) is added to the triflate solution. After incubation at room temperature, the product is concentrated and purified by a silica gel column using THF/heptane as eluant. The fractions containing the product are collected, concentrated, and purified again using an acetone/heptane column. The product containing fractions are concentrated. The product is dissolved in t-BME and precipitated with heptane. The solids are dissolved in acetone, treated with butylated-hydroxy toluene (BHT), and the solution concentrated. The process is repeated twice with acetone to remove solvents. At least one stabilizing agent is added, such as BHT at 0.5% before drying.

  提供了一种单步、一锅法的方法来大规模获得左旋西罗莫司和其他雷帕霉素衍生物，该方法改进了目前可用的合成方案。在一种实施例中，干燥的雷帕霉素溶解在丙酮酸异丙酯（IPAc）中。溶液冷却后，加入2,6-二甲基吡啶，随后缓慢加入三氟甲磺酸酐，在-30°C下进行。通过过滤去除盐。向三氟甲磺酸酯溶液中加入四唑，随后加入一种叔基二异丙基乙基胺（DIEA）的叔碱。在室温下孵育后，产品被浓缩并通过硅胶柱使用THF/庚烷作为洗脱剂进行纯化。收集含有产品的分数，浓缩并再次使用丙酮/庚烷柱进行纯化。含有产品的分数被浓缩。将产品溶解在t-BME中，用庚烷沉淀。将固体溶解在丙酮中，加入叔丁基羟基甲苯（BHT），并浓缩溶液。使用丙酮重复两次此过程以去除溶剂。在干燥之前添加至少一种稳定剂，例如0.5%的BHT。
• MEDICAL DEVICES CONTAINING RAPAMYCIN ANALOGS
  申请人：Abbott Laboratories

  公开号：US20160220739A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  A medical device comprises a supporting structure capable of containing or supporting a pharmaceutically acceptable carrier or excipient, which carrier or excipient may contain one or more therapeutic agents or substances, with the carrier preferably including a coating on the surface thereof, and the coating containing the therapeutic substances, such as, for example, drugs. Supporting structures for the medical devices that are suitable for use in this invention include, but are not limited to, coronary stents, peripheral stents, catheters, arterio-venous grafts, by-pass grafts, and drug delivery balloons used in the vasculature. Drugs that are suitable for use in this invention include, but are not limited to drugs of Formula (I). The drugs of Formula (I) can be used in combination with another drug including those selected from anti-proliferative agents, anti-platelet agents, anti-inflammatory agents, anti-thrombotic agents, cytotoxic drugs, agents that inhibit cytokine or chemokine binding, cell de-differentiation inhibitors, anti-lipaedemic agents, matrix metalloproteinase inhibitors, cytostatic drugs, or combinations of these drugs.

  一种医疗器械包括一个支撑结构，该支撑结构能够容纳或支撑一种药学上可接受的载体或赋形剂，该载体或赋形剂可以含有一个或多个治疗剂或物质，其中载体最好在其表面包含一层涂层，该涂层含有治疗物质，例如药物。适用于本发明的医疗器械的支撑结构包括但不限于冠状动脉支架、外周支架、导管、动静脉移植物、旁路移植物和用于血管系统的药物输送球。适用于本发明的药物包括但不限于公式（I）中的药物。公式（I）中的药物可以与另一种药物结合使用，包括从抗增殖剂、抗血小板剂、抗炎剂、抗血栓剂、细胞毒性药物、抑制细胞因子或趋化因子结合的药物、细胞去分化抑制剂、降脂药、基质金属蛋白酶抑制剂、细胞周期停滞药或这些药物的组合中选择的药物。
• [EN] DRUG DELIVERY AND IMAGING CHEMICAL CONJUGATE, FORMULATIONS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] ADMINISTRATION DE MÉDICAMENT ET CONJUGUÉ CHIMIQUE D'IMAGERIE, FORMULATIONS ET PROCÉDÉS D'UTILISATION ASSOCIÉS
  申请人：VASCULAR STRATEGIES LLC

  公开号：WO2016205334A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  The present invention relates to compounds, and methods of use thereof, capable of entering macrophages. The invention further relates to compounds capable of modulating (for example inhibiting) the activity of the mammalian target of rapamycin (mTor), treating mTor-associated diseases, in particular, but not limited to, related to mTor in macrophages. The invention also relates to compounds capable of imaging mTor in a subject, in particular, but not limited to, mTor in macrophages.

  本发明涉及化合物及其使用方法，能够进入巨噬细胞。本发明进一步涉及化合物，能够调节（例如抑制）哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTor）的活性，治疗与mTor相关的疾病，特别是与巨噬细胞中的mTor相关的疾病。本发明还涉及一种能够成像受试者中的mTor的化合物，特别是但不限于巨噬细胞中的mTor。
• CASCADE SYSTEM
  申请人：Li Yao-En

  公开号：US20080287675A1

  公开（公告）日：2008-11-20

  A method of purifying an active pharmaceutical ingredient sufficient for administration into a human subject can include: obtaining a reaction product composition having the active pharmaceutical ingredient and impurities, wherein said active pharmaceutical ingredient is rapamycin or a rapamycin analog; introducing the reaction product composition into a first column of a chromatography system; directing a first portion of a first elutant from the first column to waste, said first portion having more impurity than active pharmaceutical ingredient; directing a second portion of the first elutant from the first column into a second column, said second portion having more active pharmaceutical ingredient than impurity; collecting factions of a second elutant from the second column that include the active pharmaceutical ingredient; and concentrating the said collected fractions to obtain a purity of the active pharmaceutical ingredient greater than 98% and with less than or about 0.95% being first and second major impurities.

  一种用于纯化足以用于人体的活性药物成分的方法，包括：获取含有所述活性药物成分和杂质的反应产物组成物，其中所述活性药物成分为雷帕霉素或雷帕霉素类似物；将反应产物组成物引入色谱系统的第一柱；将第一柱的第一洗脱剂的第一部分排放到废物中，所述第一部分中的杂质比活性药物成分更多；将第一柱的第一洗脱剂的第二部分引导到第二柱中，所述第二部分中的活性药物成分比杂质更多；收集第二柱的第二洗脱剂的分数，其中包括活性药物成分；浓缩所述收集的分数以获得纯度大于98％的活性药物成分，其中第一和第二主要杂质少于或约为0.95％。
• Compositions and methods for treating or preventing dermal disorders
  申请人：DREXEL UNIVERSITY

  公开号：US10695326B2

  公开（公告）日：2020-06-30

  The present invention includes compositions and methods for treating or preventing certain dermal disorders including dermal atrophy, pseudoscars, actinic keratosis, seborrheic or actinic keratoses, lentigines, focal areas of dermal thickening, and coarse wrinkles. In certain embodiments, the compositions useful within the invention comprise a therapeutically effective amount of a mTORC1 inhibitor and a dermatologically acceptable carrier.

  本发明包括用于治疗或预防某些真皮疾病的组合物和方法，这些疾病包括真皮萎缩、假性疤痕、光化性角化病、脂溢性或光化性角化病、色斑、真皮增厚的局灶性区域和粗皱纹。在某些实施方案中，本发明的组合物包含治疗有效量的 mTORC1 抑制剂和皮肤病学上可接受的载体。