42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素 | 572924-54-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯内酰胺
• 中文名称: 42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素
• 中文别名: 雷帕霉素衍生物；雷帕霉素
• 英文名称: Ridaforolimus
• 英文别名: deforolimus；42-(dimethylphosphinate)rapamycin；(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-dimethylphosphoryloxy-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-1,18-dihydroxy-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone；MK-8669；(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-dimethylphosphoryloxy-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-1,18-dihydroxy-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone
• CAS: 572924-54-0
• 化学式: C₅₃H₈₄NO₁₄P
• 分子量: 990.222
• InChiKey: BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N

物化性质

• 熔点：
  95-98°C
• 沸点：
  996.2±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.18±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.9
• 重原子数：
  69
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  202
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  14

制备方法与用途

雷帕霉素简介

雷帕霉素（Rapamycin），现称为西罗莫司（Sirolimus），是由Veniza等人在1975年从吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）中分离得到的一种大环内脂类抗生素。经过多年的研究与开发，西罗莫司已成为临床使用的强效免疫抑制剂。

应用

以西罗莫司为前体，通过化学修饰合成的一些新颖衍生物，在免疫抑制、抗癌、抗帕金森氏症与艾滋病等方面显示出新的治疗潜力。其中，Temsirolimus、Everolimus和AP23573已作为抗肿瘤靶向新药物进行临床研究。西罗莫司在医药应用领域具有广泛前景。

制备

当前主要通过发酵法生产雷帕霉素。例如，CN101486976A所述的中国发明专利申请公布书指出，一般情况下西罗莫司的发酵效价约为200μg/ml左右，发酵副产物较多，导致后序提取时的层析分离较为复杂且工作量较大。菌体经甲醇萃取浓缩、色谱层析等工艺处理后获得纯品，但产品收率低于20%。

CN102443012A公布了一种高纯度提取纯化方法：用丙酮或乙醇抽提发酵液过滤后的菌丝体，得到抽提液并真空浓缩；使用乙酸乙酯萃取上清液分离后得萃取液并真空浓缩；将两种浓缩液合并，并加入大孔树脂床层吸附，以丙酮和水的混合溶液作为洗涤剂洗涤树脂，收集洗脱液并真空浓缩。接下来用乙酸乙酯萃取浓缩洗脱液，经无水硫酸钠或无水硫酸镁脱水后再次真空浓缩，上样硅胶柱进行层析分离。正庚烷和丙酮混合溶液作为洗涤剂和洗脱剂处理硅胶柱，收集洗脱液并真空浓缩得最终产物。最后将雷帕霉素粗品溶于石油醚或乙醚中结晶、干燥得到纯品。

生物活性

Ridaforolimus（Deforolimus, MK-8669）是一种选择性的mTOR抑制剂，其IC50为0.2 nM；对mTOR信号通路的抑制作用及与FKBP12结合能力接近西罗莫司。其Phase 3试验结果表明了良好的临床应用前景。

体外研究

使用Deforolimus处理HT-1080细胞，可抑制S6和4E-BP1磷酸化，这种作用具有剂量依赖性，IC50分别为0.2 nM和5.6 nM, EC50分别为0.2 nM 和1.0 nM。Deforolimus处理还能导致细胞尺寸减小、G1期细胞增多以及抑制葡萄糖摄取，EC50为0.1-1 nM；并且具有显著的抗增殖活性，EC50为0.2-2.3 nM。

此外，Deforolimus有效且选择性地抑制VEGF产量。在A549, H1703和H157细胞（除了表达mTORC1耐药变异的H1666）中处理2.8-5.9 nM Deforolimus时，p70S6K Thr389去磷酸化，并提高 pAKT Ser473 和 pAKT Thr308 磷酸化水平。结合MEK抑制剂CI-1040或 PD0325901 使用处理人肺癌细胞系时，具有协同作用，这与细胞增殖受抑制而不是细胞死亡增加相关，在处理24小时后可抑制40%核糖体合成并使多核糖体/染色单体比例下降。

体内研究

Deforolimus治疗携带PC-3 (前列腺)、HCT-116 (结肠)、MCF7 (胸腺)、PANC-1 (胰腺)或A549 (肺) 移植瘤的小鼠，表现出显著的抗癌效果，并且作用于SK-LMS-1移植瘤时抑制mTOR信号。这些结果表明Deforolimus在治疗多种癌症方面具有潜在的应用价值。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  31-(triethylsilylether)rapamycin 在 3,5-二甲基吡啶 、 硫酸 、 水 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.17h， 生成 42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素
  参考文献：
  名称：

  METHOD FOR PREPARING 42-(DIMETHYLPHOSPHINATE) RAPAMYCIN

  摘要：

  提供了一种制备42-(二甲基磷酸酯)雷帕霉素（利达福林）（I）的方法，具有高转化率和不产生31,42-双(二甲基磷酸酯)雷帕霉素（III）的优点。在本发明的方法中，首先将雷帕霉素（II）与三乙基氯硅烷在碱性条件下反应，形成31,42-双(三乙基硅醚)雷帕霉素（IV-b），然后通过选择性去保护过程获得31-三乙基硅醚雷帕霉素（V-b）。接下来，通过在碱性溶液中使用二甲基磷酸氯酯进行磷酸化反应得到粗产品。最后，通过在稀硫酸溶液中进行去保护反应得到利达福林（I）的粗产品。由于本发明方法的每个步骤的转化率均高于98%，表明该方法适用于工业生产。

  公开号：

  US20140058081A1

文献信息

• Phosphorus-containing compounds and uses thereof
  申请人：——

  公开号：US20040073024A1

  公开（公告）日：2004-04-15

  This invention concerns a new family of phosphorus-containing compounds containing a moiety JQA- in which: A is absent or is —O—, —S— or —NR 2 —; Q is absent or (if A is —O—, —S— or —NR 2 —) Q may be —V—, —OV—, —SV—, or —NR 2 V—, where V is an aliphatic, heteroaliphatic, aryl, or heteroaryl moiety, such that J is linked to the cyclohexyl ring directly, through A or through VA, OVA, SVA or NR 2 VA; 1 K is O or S; each occurrence of Y is independently —O—, —S—, —NR 2 —, or a bond linking a R 5 moiety to P; each occurrence of R and R is independently an aliphatic, heteroaliphatic, aryl, or heteroaryl moiety, or H; and each occurrence of R 6 is independently —PK(YR 5 )(YR 5 ), —SO 2 (YR 5 ) or —C(O)(YR 5 ); so long as any R or R 5 moiety linked directly to P is not H; wherein two R 2 , R 5 and/or R 6 moieties may be chemically linked to one another to form a ring; each occurrence of G is independently —O—, —S—, —NR 2 — or (M) x ; each occurrence of M is independently a substituted or unsubstituted methylene moiety, and any M-M′ moiety may be saturated or unsaturated; each occurrence of x is independently an integer from 1-6; and the other variables are as defined herein.

  这项发明涉及一类新的含磷化合物家族，其中包含一个JQA-基团，其中： A不存在或为—O—、—S—或—NR2—； Q不存在或（如果A为—O—、—S—或—NR2—）Q可以是—V—、—OV—、—SV—或—NR2V—，其中V是脂肪族、杂原子脂肪族、芳香族或杂原子芳香族基团，使得J直接连接到环己烷环，通过A或通过VA、OVA、SVA或NR2VA连接； K为O或S； 每次出现的Y独立地为—O—、—S—、—NR2—或将R5基团连接到P的键； 每次出现的R和R独立地为脂肪族、杂原子脂肪族、芳香族或杂原子芳香族基团，或H； 每次出现的R6独立地为—PK(YR5)(YR5)、—SO2(YR5)或—C(O)(YR5)；只要直接连接到P的任何R或R5基团不是H； 其中两个R2、R5和/或R6基团可以化学连接在一起形成环； 每次出现的G独立地为—O—、—S—、—NR2—或（M）x； 每次出现的M独立地为取代或未取代的亚甲基基团，任何M-M′基团可以饱和或不饱和； 每次出现的x独立地为1-6的整数；其他变量如本文所定义。
• [EN] DRUG DELIVERY AND IMAGING CHEMICAL CONJUGATE, FORMULATIONS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] ADMINISTRATION DE MÉDICAMENT ET CONJUGUÉ CHIMIQUE D'IMAGERIE, FORMULATIONS ET PROCÉDÉS D'UTILISATION ASSOCIÉS
  申请人：VASCULAR STRATEGIES LLC

  公开号：WO2016205334A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  The present invention relates to compounds, and methods of use thereof, capable of entering macrophages. The invention further relates to compounds capable of modulating (for example inhibiting) the activity of the mammalian target of rapamycin (mTor), treating mTor-associated diseases, in particular, but not limited to, related to mTor in macrophages. The invention also relates to compounds capable of imaging mTor in a subject, in particular, but not limited to, mTor in macrophages.

  本发明涉及化合物及其使用方法，能够进入巨噬细胞。本发明进一步涉及化合物，能够调节（例如抑制）哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTor）的活性，治疗与mTor相关的疾病，特别是与巨噬细胞中的mTor相关的疾病。本发明还涉及一种能够成像受试者中的mTor的化合物，特别是但不限于巨噬细胞中的mTor。
• METHODS OF TREATMENT
  申请人：Wang Yan

  公开号：US20110262525A1

  公开（公告）日：2011-10-27

  This invention relates to compositions and methods useful for treating various cancers. Therapeutic combinations and methods of use thereof are also covered in the present application.

  本发明涉及用于治疗各种癌症的组合物和方法。本申请还涵盖了治疗组合物和使用方法。
• FDG-PET EVALUATION OF EWING'S SARCOMA SENSITIVITY
  申请人：MERCK SHARP & DOHME CORP.

  公开号：US20130243692A1

  公开（公告）日：2013-09-19

  This invention relates to methods for evaluating the efficacy of an IGF1R inhibitor, such as an anti-IGF1R antibody, for the treatment of an Ewing's sarcoma tumor by determining the level of tumoral glucose metabolism. Tumoral glucose metabolism is determining at an early point in the treatment regimen by any of several methods known in the art including FDG-PET/CT scan.

  本发明涉及一种评估IGF1R抑制剂（如抗IGF1R抗体）对Ewing肉瘤肿瘤治疗疗效的方法，通过确定肿瘤葡萄糖代谢水平来进行。肿瘤葡萄糖代谢可以通过艺术中已知的几种方法之一（包括FDG-PET/CT扫描）在治疗方案的早期阶段进行确定。
• HISTONE H2AX (HH2AX) BIOMARKER FOR FTI SENSITIVITY
  申请人：Basso-Porcaro Andrea Dawn

  公开号：US20110009387A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  The present invention relates e.g., to methods for predicting cellular sensitivity to farnesyl protein transferase inhibitors, such as lonafarnib; manumycin A; FTI-276; L-744832; BMS-214662; tipifarnib; BMS-316810K. The methods involve determining if malignant cells exhibit increased expression. of phosphorylated histone H2Ax following contact of one or more of said cells with said inhibitor.

  本发明涉及例如，用于预测细胞对法尼酰蛋白转移酶抑制剂（如洛纳法尼布、马努霉素A、FTI-276、L-744832、BMS-214662、替匹法尼布、BMS-316810K）的敏感性的方法。该方法涉及确定恶性细胞是否在与该抑制剂中的一个或多个细胞接触后表现出磷酸化组蛋白H2Ax的表达增加。