3-甲氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮 | 76015-11-7

• 物质功能分类: 医药中间体 - 吡啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 3-甲氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮
• 中文别名: 3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮；3-甲氧基-2-甲基-4-(1H)吡啶酮
• 英文名称: 2-methyl-3-methoxy-4(1H)-pyridinone
• 英文别名: 2-methyl-3-methoxypyridin-4(1H)-one；3-methoxy-2-methylpyridin-4(1H)-one；2-methyl-3-methoxy-4(1H)-pyridone；3-methoxy-2-methyl-4(1H)-pyridone；2-methyl-3-methoxypyridin-4-one；3-methoxy-2-methyl-4-pyridone；3-Methoxy-2-methyl-1H-pyridin-4-one
• CAS: 76015-11-7
• 化学式: C₇H₉NO₂
• mdl: MFCD03093994
• 分子量: 139.154
• InChiKey: GNWSQENQZGWCSW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  156-160 °C (lit.)
• 沸点：
  252.7±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.12±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  10
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.285
• 拓扑面积：
  38.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933399090
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 危险性防范说明：
  P261,P305 + P351 + P338
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

用途

3-甲氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮可作为医药合成中间体，通过麦芽酚与碘甲烷反应制备2-甲基-3-甲氧基吡喃酮，进一步与氨水反应得到。该化合物具有铁螯合和单胺氧化酶B抑制活性。

制备

1. 第一步：在250 mL单口瓶中加入麦芽酚（7.56 g，60 mmol）、丙酮（100 mL）及碘甲烷（9.37 g，66 mmol），加热回流6小时。反应结束后冷却至室温，旋干溶剂，加水溶解后用二氯甲烷萃取4次，有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到2-甲基-3-甲氧基吡喃酮（收率98%）。

2. 第二步：在另一250 mL单口瓶中加入上述获得的吡喃酮（8.65 g，40 mmol）、25％氨水（60 mL）和乙醇（50 mL），75℃加热回流12小时。冷却后旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体3-甲氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮（收率75%）。

应用

3-甲氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮可用于制备化合物2-甲基-3-羟基-1-((香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮。具体步骤如下：

1. 在25 mL单口瓶中依次加入3-溴甲基香豆素（717.2 mg，3 mmol）、3-甲氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮（430.5 mg，2 mmol）和碳酸钾（414.6 mg，3 mmol），加入乙腈（12 mL）和水（1.5 mL）。加热回流直至薄层色谱检测反应完成。减压蒸馏除去溶剂后柱层析分离得到中间体（收率59%）。
2. 将上一步得到的黄色固体（373.41 mg，1 mmol）置于50 mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷（15 mL），氮气置换3次。在-48℃搅拌下，在恒压滴液漏斗中缓慢滴加10 mL无水二氯甲烷和1.5 mL 1.0 mol/L三溴化硼（BCl₃）的无水二氯甲烷溶液，保温反应2小时后移至室温继续反应12小时。加入5 mL甲醇淬灭反应并减压蒸馏除去溶剂，得到黄色固体后用甲醇/乙醚重结晶得2-甲基-3-羟基-1-((香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮（收率86%）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-甲氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮 在 sodium hydroxide 、 氯化亚砜 、 双氧水 、 sodium methylate 、 溶剂黄146 、 间氯过氧苯甲酸 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 68.5h， 生成 泮托拉唑
  参考文献：
  名称：

  （H +，K +）-ATPase抑制2-[（（2-吡啶基甲基）亚磺酰基]苯并咪唑 4.具有增加的选择性的一系列新的二甲氧基吡啶基取代的抑制剂。选择of托拉唑作为临床候选药物。

  摘要：

  [（吡啶基甲基）亚磺酰基]苯并咪唑1（PSBs）是一类高度有效的抗分泌（H +，K +）-ATPase抑制剂，需要通过酸激活才能形成其活性成分，即环亚磺酰胺4。（H + ，K +）-ATPase在体内仅在低pH时会产生非选择性的亲硫基4，从而避免了与体内其他巯基的相互作用。进行酸催化转化的倾向取决于2形成中所涉及的官能团的亲核/亲电性质，因为该步骤既决定速率又取决于pH。这项研究的目的是鉴定在具有酸性pH值的刺激胃腺中具有高（H +，K +）-ATPase抑制活性的化合物，但在体外pH值（Na +，K +）-ATPase抑制活性。仔细研究了所有衍生物中存在的吡啶4-甲氧基取代基侧面的取代基的关键影响。3-甲氧基的引入使得抑制剂具有与奥美拉唑和兰索拉唑相似的高效力组合，但是增加了稳定性。这些研究的结果是，化合物1a（INN top托拉唑）被选作候选药物，目前正在进行III期临床研究。

  DOI：

  10.1021/jm00084a010
• 作为产物：
  描述：

  麦芽醇 在 ammonium hydroxide 作用下， 反应 16.0h， 生成 3-甲氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮
  参考文献：
  名称：

  吡啶酮作为潜在的抗肿瘤药II：3-乙酰氧基-2-吡啶酮的4-吡啶酮和生物等排体

  摘要：

  对抗鼠P-388白血病的活性的吡啶酮结构要求已扩展到3-羟基-4-吡啶酮的等规类似物，该化合物以前被发现具有活性。氨基可以取代3-羟基官能团并保持活性。硫而不是氨基官能团可以取代2-位的内酰胺氧。内酰胺氧从吡啶环中的2-位重定位也产生活性吡啶酮，包括2-甲基-3-乙酰氧基-4-吡啶酮。该化合物的T / C值为179％，是迄今为止在吡啶酮研究中发现的最具活性的物质。

  DOI：

  10.1002/jps.2600690923

文献信息

• Prediction of 3-hydroxypyridin-4-one (HPO) hydroxyl pKa values
  作者：Yu-Lin Chen、Dave J. Barlow、Xiao-Le Kong、Yong-Min Ma、Robert C. Hider

  DOI：10.1039/c2dt12396g

  日期：——

  As an aid in optimising the design of 3-hydroxypyridin-4-ones (HPOs) intended for use as therapeutic Fe3+ chelating agents, various quantum mechanical (QM) and semi-empirical (QSAR) methods have been explored for predicting the pKa values of the hydroxyl groups in these compounds. Using a training set of 15 HPOs with known hydroxyl pKa values, reliable predictions are shown to be obtained with QM calculations using the B3LYP/6-31+G(d)/CPCM model chemistry (with Pauling radii, and water as solvent). With this methodology, the observed hydroxyl pKa values for the training set compound are closely matched by the predicted pKa values, with the correlation between the observed and predicted values giving r2 = 0.98. Predictions subsequently made by this method for a test set of 48 HPOs of known hydroxyl pKa values (11 of which were determined experimentally in this study), gave predicted pKa values accurate to within ±0.2 log units. In order to further investigate the predictive power of the method, two novel HPOs were synthesised and their hydroxyl pKa values were determined experimentally. Comparison of these predicted pKa values against the measured values gave absolute deviations of 0.13 (10.18 vs. 10.31) and 0.43 (5.58 vs. 5.15).

  作为优化用于治疗性Fe3+螯合剂的3-羟基吡啶-4-酮（HPOs）设计的辅助工具，探索了多种量子力学（QM）和半经验（QSAR）方法，用于预测这些化合物中羟基的pKa值。利用15个已知羟基pKa值的HPO训练集，结果表明，使用B3LYP/6-31+G(d)/CPCM模型化学（采用Pauling半径，并以水作为溶剂）所进行的QM计算可以获得可靠的预测。采用这种方法，训练集中化合物的观察到的羟基pKa值与预测的pKa值紧密匹配，观察值与预测值之间的关联性为r² = 0.98。随后，该方法对48个已知羟基pKa值的HPO测试集（其中11个是在本研究中实验确定的）进行了预测，预测的pKa值在±0.2对数单位内是准确的。为了进一步研究该方法的预测能力，合成了两个新型HPO，并实验确定了它们的羟基pKa值。将这些预测的pKa值与测量值进行比较，得到了绝对偏差分别为0.13（10.18 vs. 10.31）和0.43（5.58 vs. 5.15）。
• 具有铁螯合和单胺氧化酶B抑制活性的香豆 素杂合吡啶酮类化合物及其制备与应用
  申请人：浙江工业大学

  公开号：CN110218207B

  公开（公告）日：2020-12-25

  本发明公开了一种如式(Ⅰ)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐，所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物的制备方法为：以式1所示的不同取代基的羟基吡喃酮为原料通过一系列合成得到式3所示的吡啶酮衍生物；以式4所示的化合物经过缩合反应得到如式5所示的化合物经一步溴代得到式6所示的化合物与式3所示的吡啶酮衍生物经过一步亲核取代反应得到如式7所示的化合物，最后脱除吡啶酮结构中的烷基保护基团得到式(I)所示的目标化合物。本发明提供的化合物是一类全新的单分子多靶点系列药物，具有铁螯合性也有靶向MAO‑B抑制活性以及抗氧化活性，对于发病机理复杂的阿尔兹海默病具有独到的优势，作用机制明确，活性优异。
• Substituted heterocyclic carboxamide esters, their preparation and their
  申请人：Hoechst Aktiengesellschaft

  公开号：US05658933A1

  公开（公告）日：1997-08-19

  The invention relates to compounds of the formula I, ##STR1## to a process for their preparation and to their use as pharmaceuticals. The compounds are employed, in particular, as ester prodrugs of prolyl hydroxylase inhibitors for inhibiting collagen biosynthesis and as fibrosuppressive agents.

  这项发明涉及公式I的化合物，用于它们的制备过程以及作为药物的用途。这些化合物特别用作脯氨酸羟化酶抑制剂的酯前药，用于抑制胶原蛋白的生物合成，并作为抗纤维增生剂。
• Preparation of 5-Functionalised Pyridine Derivatives using a Br/Mg Exchange Reaction: Application to the Synthesis of an Iron-Chelator Prodrug
  作者：Dongheng Zhou、Yufei Tian、Yongmin Ma

  DOI：10.3184/174751917x15094552081134

  日期：2017.11

  A novel preparation of 5-functionalised pyridine derivatives is reported from 5-bromo-4-tosyloxypyridines via a Br/Mg exchange procedure with i-PrMgCl·LiCl, followed by addition of an electrophile. The reaction was carried out under mild conditions and gave good to high yields. The resulting 5-functionalised pyridine derivatives enrich the library of pyridinone-type iron-chelator prodrugs.

  据报道，通过 Br/Mg 交换程序与 i-PrMgCl·LiCl，然后添加亲电子试剂，从 5-溴-4-甲苯磺酰氧基吡啶制备 5-官能化吡啶衍生物的新方法。反应在温和的条件下进行，产率高。所得的 5 官能化吡啶衍生物丰富了吡啶酮型铁螯合剂前药库。
• The Synthesis of 5-Functional 3-Hydroxypyridin-4-ones and Their Impact on the Chelating Properties of the Ligands
  作者：Yu-Lin Chen、Jing Chen、Yongmin Ma、Robert C. Hider

  DOI：10.1246/cl.141133

  日期：2015.4.5

  The presence of the 5-functional group on 3-hydroxypyridin-4-ones (HPOs) can significantly change their chelating properties because the 5-position is adjacent to one of the chelating moieties. A 5-methoxy-substituted HPO has been successfully synthesized using a 5-bromo analogue with NaOMe in the presence of a copper(I) catalyst. The atomic charges and stability constants of the HPOs with either electron-donating or election-withdrawing groups on the 5-position were compared. The result showed that the 5-substituted HPOs possess lower stability constants, compared to those of the 5-unsubstituted analogue (deferiprone).

  3-hydroxypyridin-4-ones (HPOs)上 5-官能团的存在会显著改变其螯合特性，因为 5-位与螯合分子之一相邻。在铜（I）催化剂存在下，利用 5-溴类似物与 NaOMe 成功合成了 5-甲氧基取代的 HPO。比较了在 5 位上带有电子捐赠基团或选举撤回基团的 HPO 的原子电荷和稳定常数。结果表明，与 5 位未取代的类似物（去铁酮）相比，5 位取代的 HPO 具有较低的稳定性常数。