3-羟基头孢 | 54639-48-4

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: 3-羟基头孢
• 中文别名: (6R,7R)-3-羟基-8-氧代-7-[(苯基乙酰基)氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯；头孢唑肟钠中间体；7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯；(6R,7R)-3-羟基-8-氧代-7-[(苯基乙酰基)氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯；GHYA头孢唑肟钠中间体
• 英文名称: 3-hydroxy cephalosporin
• 英文别名: (6R,7R)-Benzhydryl 3-hydroxy-8-oxo-7-(2-phenylacetamido)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate；benzhydryl (6R,7R)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate
• CAS: 54639-48-4
• 化学式: C₂₈H₂₄N₂O₅S
• mdl: MFCD00191259
• 分子量: 500.575
• InChiKey: HJINVAQLVZRFTL-YIXXDRMTSA-N

物化性质

• 沸点：
  777.1±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.42±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.178
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  2941905990
• 危险性防范说明：
  P264,P270,P301+P312,P330
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  2-8°C，干燥

制备方法与用途

3-羟基头孢化合物是合成头孢类抗生素的关键中间体，其结构复杂且含有手性中心。它与醇酮互变异构体相对应。

制备方法

3-羟基头孢化合物的制备采用以下化学反应式：

[ \text{R1为PhCH2CO基；R2为对硝基苄基} ]

具体步骤如下： 在反应瓶中加入2000ml二氯甲烷、300g结构式为式II的噻唑啉烯醇酯衍生物（其中R1为PhCH2CO基；R2为对硝基苄基）和138.7g对甲苯磺酰氯，搅拌溶解后，将反应液冰水降温至0～5℃。随后，缓慢滴加稀氨水进行磺酰化反应，最终得到结构式为式III的化合物——对甲苯磺酸酯。当检测到反应液中式II化合物含量小于0.1％时，去除水层并加入无水硫酸镁干燥。降温至0～-10℃后，滴加57.6g吗啉，并逐步滴入三乙胺完成烯胺化反应，得到结构式为式IV的化合物。

随后使用HPLC监测式III化合物对甲苯磺酸酯残留量小于0.1％。继续降温至-15～-30℃，加入56g吡啶，控制温度在-15～-30℃范围内快速滴加120g液溴进行溴代反应，1小时后得到结构式为式V的化合物。

接下来将上述式V化合物注入到含有500ml 10％盐酸和2100ml甲醇的混合溶液中，并在0～10℃下反应6～7小时。萃取并用水900ml洗涤有机层，减压浓缩除去溶剂后，在732ml 75％甲醇中结晶，于3～5℃熟化1小时后再过滤干燥，最终得到式I的化合物248.5g。收率：80%，HPLC检测纯度92%。

用途

该化合物是头孢唑肟钠的中间体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-羟基头孢 在 potassium tert-butylate 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙二醇二甲醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.33h， 生成 benzhydryl 7β-(2-phenylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio-3-cephem-4-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  studies on anti-helicobacter pylori agents. part 2: new cephem derivatives

  摘要：

  The synthesis and optimization of the anti-Helicobacter pylori activity of a novel series of cephem derivatives are described. Introduction of thio-heterocyclic groups containing N- and S-atoms to the 3-position and phenyl or thienyl acetamido groups to the 7-position of the cephem nucleus dramatically improved the activity. From this series of derivatives, compound 13i was Found to have extremely potent in vitro anti-H. pylori activity, superior therapeutic efficacy compared to AMPC and CAM, no cross-resistance between CAM or MNZ and low potential for causing diarrhea due to instability to beta-lactamase. (C) 2000 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0968-0896(00)00163-2
• 作为产物：
  描述：

  diphenylmethyl 2-(3-benzyl-6-oxo-2-thia-4,7-diazabicyclo(3.2.0)hept-3-en-7-yl)-4-chloro-3-hydroxy-2-butenoate 在 N-甲基吗啉 、 硫酸 、 4-甲苯磺酸酐 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 3-羟基头孢
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of 3-Hydroxycephems from Penicillin G through Cyclization of Chlorinated 4-(Phenylsulfonylthio)-2-azetidinones Promoted by a BiCl₃/Sn or TiCl₄/Sn Bimetal Redox System

  摘要：

  通过 RuCl3/HIO4 和 HIO4/CuSO4 相继处理 1-(1-烷氧羰基-3-氯-2-羟基-1-丙烯基)-4-(苯磺酰硫基)-2-氮杂环丁酮，以及 1-(1-烷氧羰基-3-氯-2-羟基-1-丙烯基)-4-(苯磺酰硫基)-2-氮杂环丁酮的还原环化，从青霉素 G 中获得了一种新的 3-羟基头孢菌素。1-(1-烷氧基羰基-3-氯-2-羟基-1-丙烯基)-4-(苯磺酰硫基)-2-氮杂环丁酮在含吡啶的 DMF 中用新设计的 BiCl3/Sn 或 TiCl4/Sn 双金属氧化还原对偶进行处理。

  DOI：

  10.1246/bcsj.68.1385

文献信息

• [EN] CEPHEM COMPOUNDS WITH LATENT REACTIVE GROUPS AND METHODS OF USING AND MAKING SAME<br/>[FR] COMPOSÉS CÉPHÈMES COMPRENANT DES GROUPES RÉACTIFS LATENTS ET MÉTHODES D'UTILISATION ET PROCÉDÉS DE FABRICATION DE CEUX-CI
  申请人：SUTTON LARRY D

  公开号：WO2020206381A1

  公开（公告）日：2020-10-08

  The present application provides novel cephem, penem, and monobactam compounds that exhibit antibiotic activity against both Gram-negative and Gram-positive bacteria, as well as compositions comprising these compounds and methods of using these compounds and compositions to treat bacterial infections.

  本申请提供了新型头孢菌素、青霉素类和单环内酰胺化合物，对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌均表现出抗生素活性，以及包含这些化合物的组合物，以及使用这些化合物和组合物治疗细菌感染的方法。
• Discovery of RWJ-54428 (MC-02,479), a New Cephalosporin Active Against Resistant Gram-positive Bacteria.
  作者：SCOTT J. HECKER、TOMASZ W. GLINKA、AESOP CHO、ZHIJIA J. ZHANG、MARY E. PRICE、SUZANNE CHAMBERLAND、DAVID GRIFFITH、VING J. LEE

  DOI：10.7164/antibiotics.53.1272

  日期：——

  The discovery of RWJ-54428 (MC-02, 479), a new cephalosporin displaying promising activity against sensitive and resistant Gram-positive bacteria, is described. Progressive structural modification from the previously reported 3-phenylthiocephem MC-02, 331 afforded an overall increase in potency against MRSA while retaining other key properties such as acceptable solubility and serum binding. Evaluation of the in vitro potency and in vivo efficacy of a series of closely related compounds resulted in selection of RWJ-54428 (MC-02, 479) for further studies.

  描述了新型头孢菌素RWJ-54428（MC-02, 479）的发现，该药物对敏感和耐药的阳性革兰氏菌表现出良好的活性。通过对之前报道的3-苯基硫头孢MC-02, 331进行渐进式结构修饰，整体提高了对MRSA的效能，同时保持了其他关键特性，如可接受的溶解度和血清结合能力。对一系列密切相关化合物的体外活性和体内疗效进行评估，最终选择了RWJ-54428（MC-02, 479）进行进一步研究。
• [EN] CEPHALOSPORIN INTERMEDIATE AND PROCESS FOR ITS PREPARATION<br/>[FR] PRODUIT INTERMÉDIAIRE DE CÉPHALOSPORINE ET SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION
  申请人：FRESENIUS KABI ANTI-INFECTIVES SRL

  公开号：WO2016128580A1

  公开（公告）日：2016-08-18

  Provided is a synthesis of cephalosporin derivatives, characterized by the use of the new intermediates for the preparation of cephalosporin derivatives, a crystalline toluene hemi-solvate of benzhydryl (6R,7R)-7β-[(phenylacetyl)amino]-3-[4-pyridyl-2-thiazolylthio]-3-cephem-4-carboxylate, and a crystalline 4-[2-[[(6R,7R)-7-amino-2 carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-thio]-4-thiazolyl]-1-methyl-pyridinium chloride, hydrochloride (1:1:1), obtained by a specific process and processes for preparation thereof.

  提供了头孢菌素衍生物的合成，其特点是利用新中间体制备头孢菌素衍生物，一种结晶甲苯半溶剂的苄基(6R,7R)-7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸酯，以及一种结晶4-[2-[[(6R,7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-硫基]-4-噻唑基]-1-甲基吡啶盐酸盐，通过特定工艺获得，并制备的工艺。
• 一种头孢洛林酯的制备方法
  申请人：山东罗欣药业集团股份有限公司

  公开号：CN104725425B

  公开（公告）日：2017-01-04

  本发明涉及一种头孢洛林酯的合成方法，以7‑苯乙酰氨‑3‑羟基‑3‑头孢‑4‑羧酸‑二苯甲酯为原料，经氯化，在C‑3位与4‑(4‑吡啶基)‑1，3‑噻唑‑2‑硫醇钠盐反应得到硫醚化合物，采用对甲酚和固定化青霉素酶分别脱除羧基和氨基保护基，再与酰氯化的AE‑活性酯反应进行C‑7位缩合反应，水解，在乙酸中结晶成功制备了头孢洛林酯；本发明的制备方法，避免了使用三氟乙酸、五氯化磷等有毒有害物质，反应条件温和，副反应少，工艺简单、收率高、成本低，产品纯度高，原料廉价易得，适合工业化生产。
• 一种制备头孢沙定母核7-AMOCA的新方法
  申请人：华中药业股份有限公司

  公开号：CN110878101A

  公开（公告）日：2020-03-13

  本发明公开了一种制备头孢沙定母核7‑AMOCA的新方法，包括如下步骤：(1)、甲基化物的制备：在搅拌的过程中，加入3‑羟基头孢，N、N‑二甲基甲酰胺，碳酸钾，升温后加入碳酸二甲酯搅拌至反应完毕，降温至室温，加入水与二氯甲烷搅拌均匀后，静置分层，干燥、浓缩得甲基化物；(2)、头孢沙定母核的制备：在通氮气状态下加入二氯甲烷，二溴三苯基膦、2，6‑二甲基吡啶，降温后加入甲基化物、间甲酚，搅拌至反应完毕；再加入水，搅拌均匀后，静置分层，水层调PH析晶、干燥得白色头孢沙定母核7‑AMOCA。本方法原料易得，将三步反应减为两步反应；避免头孢沙定母核制备中剧毒试剂硫酸二甲酯的使用，操作简单，收率提高。