石松鹼 | 466-61-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 中文名称: 石松鹼
• 英文名称: lycopodine
• 英文别名: (-)-lycopodine；(16R)-16-methyl-lycopodan-5-one；(16R)-16-Methyl-lycopodan-5-on；(1R,2R,10S,13S,15R)-15-methyl-6-azatetracyclo[8.6.0.01,6.02,13]hexadecan-11-one
• CAS: 466-61-5
• 化学式: C₁₆H₂₅NO
• 分子量: 247.381
• InChiKey: BCZFSDNVXODRAJ-JTTNIQEDSA-N

物化性质

• 熔点：
  114-115°; mp (racemate) 130-131°
• 比旋光度：
  D -24° (alc)
• 沸点：
  125 °C(Press: 0.2 Torr)
• 密度：
  1.18 g/cm3
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.94
• 拓扑面积：
  20.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 海关编码：
  2933990090

制备方法与用途

生物活性

Lycopodine 是石松（Lycopodium clavatum 孢子）中重要的生物活性成分，通过调节难治性前列腺癌细胞中的 5-脂氧合酶 (5-lipoxygenase)，极化线粒体膜电位而不调节 p53 活性来诱导细胞凋亡。此外，Lycopodine 还通过激活 caspase-3 诱导 HeLa 细胞的细胞凋亡以抑制其增殖。

目标

• Caspase-3
• 5-Lipoxygenase

体外研究

细胞活力测定

Lycopodine 在 5.22-78.3 μg/mL 浓度下处理 PC3 和 LnCaP 细胞 12 小时后，其存活率分别达到 57.62±0.086 μg/mL 和 51.46±1.43 μg/mL。

凋亡分析

Lycopodine 在 74-222 mM 浓度下处理 PC3 和 LnCaP 细胞 12 小时后，其凋亡指数随着剂量的逐渐增加而增加。

细胞周期分析

Lycopodine 处理 PC3 和 LnCaP 细胞 12 小时，在 74-222 mM 浓度下导致细胞在 G0/G1 期停滞。

细胞毒性测定

Lycopodine 在 0-200 μg/mL 浓度下处理 HeLa 细胞 48 小时时，其表现出剂量和时间依赖性的细胞毒性。然而，在最高浓度（200 μg/mL）下对正常外周血单核细胞 (PBMC) 的毒性作用最小。

Western 印迹分析

Lycopodine 在 100 和 200 μg/mL 浓度下处理 HeLa 细胞 24 小时后，Bax 蛋白表达水平增加，线粒体细胞色素 c 含量降低，并且在细胞质中检测到 caspase-3 的切割。同时，Bcl-2 表达下调。

具体实验结果

• 细胞活力测定

  细胞系	浓度 (μg/mL)	孵化时间 (小时)	结果
  PC3 和 LnCaP	5.22-78.3	12	达到 50% 活力，分别在 57.62±0.086 μg/mL 和 51.46±1.43 μg/mL

• 凋亡分析

  细胞系	浓度 (mM)	孵化时间 (小时)	结果
  PC3 和 LnCaP	74-222	12	G0/G1 期停滞

• 细胞周期分析

  细胞系	浓度 (mM)	孵化时间 (小时)	结果
  PC3 和 LnCaP	74-222	12	G0/G1 期停滞

• 细胞毒性测定

  细胞系	浓度 (μg/mL)	孵化时间 (小时)	结果
  HeLa 和 PBMC	0-200	48	呈剂量和时间依赖性增加

• Western 印迹分析

  细胞系	浓度 (μg/mL)	孵化时间 (小时)	结果
  HeLa	100, 200	24	Bax 蛋白表达增加，线粒体细胞色素 c 含量降低，caspase-3 切割检测到，Bcl-2 表达下调

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  石松鹼 在 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 lithium aluminium tetrahydride 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 5-O-acetyldihydrolycopodine
  参考文献：
  名称：

  PIDA/I₂-Mediated α- and β-C(sp³)–H Bond Dual Functionalization of Tertiary Amines

  摘要：

  The alpha,beta-C(sp(3))-H bond dual functionalization of tertiary amines is still a challenging task for both organic and medicinal chemists. Herein a direct, mild, metal-free, and site-specific method mediated by PIDA/I-2 was developed for alpha,beta-C(sp(3))-H bond dual functionalization of tertiary amines, and this method can provide facile access to alpha-keto lactams or rarely studied alpha,alpha-diiodo lactams. Moreover, this method was used for the effective syntheses of three natural products [obscurumine C (13), obscurumine O (17), and strychnocarpine (18)] and direct preparation of mimics of the in vivo metabolites of two FDA-approved drugs (imatinib and donepezil) in 36-60% overall yield. The method represents a promising protocol for the late-stage alpha,beta-C(sp(3))-H bond oxidative dual functionalization of tertiary amine-containing drugs and complex natural products.

  DOI：

  10.1021/acs.joc.8b01424
• 作为产物：
  描述：

  长叶薄荷酮 在 六甲基磷酰三胺 、 双(乙腈)氯化钯(II) 、 indium 、 lithium aluminium tetrahydride 、 甲酸 、 磷酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 双氧水 、 对甲苯磺酸 、 溶剂黄146 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 copper(l) chloride 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 顺-1,2-二氯乙烯 、 乙醚 、 水 、 乙酸乙酯 、 甲苯 、 苯 为溶剂， 反应 146.75h， 生成 石松鹼
  参考文献：
  名称：

  通过磷酸促进的炔烃氮杂-Prins环化反应生成无保护基的（-）-番茄红素的全合成

  摘要：

  从Wade的fawcettimine烯酮仅8步（距离市售（R）-（+）-pulegone步12步）仅证明了全合成（- ）-番茄红素的无保护基路线。该生物碱的关键核心是通过磷酸促进的和高度立体控制的炔烃氮杂-普林斯环化反应构建的，同步建立桥接的B环和C13季立体中心。重要的是，该合成方法还具有制备其他番茄红素型生物碱的新有效方法。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.6b02072

文献信息

• SULFONAMIDE-BASED ORGANOCATALYSTS AND METHOD FOR THEIR USE
  申请人：Carter Rich Garrett

  公开号：US20100184986A1

  公开（公告）日：2010-07-22

  Organocatalysts, particularly proline sulfonamide organocatalysts, having a first general formula as follows are disclosed. Embodiments of a method for using these organocatalysts also are disclosed. The method comprises providing a disclosed organocatalyst, and performing a reaction, often an enantioselective or diastereoselective reaction, using the organocatalyst. Solely by way of example, disclosed catalysts can be used to perform aldol reactions, conjugate additions, Michael additions, Robinson annulations, Mannich reactions, α-aminooxylations, α-hydroxyaminations, α-aminations and alkylation reactions. Certain of such reactions are intramolecular cyclizations used to form cyclic compounds, such as 5- or 6-membered rings, having one or more chiral centers. Disclosed organocatalysts generally are much more soluble in typical solvents used for organic synthesis than are known compounds. Moreover, the reaction yield is generally quite good with disclosed compounds, as is their enantioselective and diastereoselective effectiveness.

  披露了具有如下一般公式之一的有机催化剂，尤其是脯氨酸磺酰胺有机催化剂。还披露了使用这些有机催化剂的方法的实施例。该方法包括提供一种披露的有机催化剂，并使用该有机催化剂进行反应，通常是立体选择性的反应或对映选择性反应。仅作为示例，披露的催化剂可用于进行aldol反应、共轭加成、Michael加成、Robinson环化反应、Mannich反应、α-氨基氧化、α-羟基胺化、α-胺化和烷基化反应。其中一些反应是分子内环化反应，用于形成具有一个或多个手性中心的环状化合物，例如5或6元环。披露的有机催化剂通常比已知的化合物更容易溶于用于有机合成的典型溶剂中。此外，使用披露化合物的反应收率通常相当好，它们的对映选择性和非对映选择性效果也很好。
• Development of an Enantioselective Route toward the <i>Lycopodium</i> Alkaloids: Total Synthesis of Lycopodine
  作者：Hua Yang、Rich G. Carter

  DOI：10.1021/jo100916x

  日期：2010.8.6

  sequence include organocatalytic, intramolecular Michael addition of a keto sulfone and a tandem 1,3-sulfonyl shift/Mannich cyclization to construct the tricyclic core ring system. Synthetic work toward this natural product family led to the development of N-(p-dodecylphenylsulfonyl)-2-pyrrolidinecarboxamide, an organocatalyst which facilitiates enantioselective, intramolecular Michael additions. A detailed

  番茄碱的C 15 -去甲基三环核心的合成已经完成。合成序列中的关键步骤包括酮基砜的有机催化、分子内迈克尔加成和串联 1,3-磺酰基转移/曼尼希环化以构建三环核心环系统。针对该天然产物家族的合成工作导致了N- (对十二烷基苯磺酰基)-2-吡咯烷甲酰胺的开发，这是一种促进对映选择性分子内迈克尔加成的有机催化剂。对分子内迈克尔加成和砜重排进行了详细的机理讨论。最后，描述了这些发现在生物碱番茄碱的对映选择性全合成中的应用。
• Enantioselective Total Synthesis of Lycopodine
  作者：Hua Yang、Rich G. Carter、Lev N. Zakharov

  DOI：10.1021/ja803613w

  日期：2008.7.1

  The first enantioselective total synthesis of lycopodine has been completed. Key steps include a highly diastereoselective organocatalyzed cyclization of a keto sulfone to establish the key C7 and C8 stereocenters and a tandem 1,3-sulfonyl shift/intramolecular Mannich cyclization to form the tricyclic core.

  首次对映选择性全合成番茄碱已完成。关键步骤包括酮砜的高度非对映选择性有机催化环化以建立关键的 C7 和 C8 立体中心，以及串联 1,3-磺酰基转移/分子内曼尼希环化以形成三环核心。
• Concise asymmetric total synthesis of lycopodine and flabelliformine via cascade cyclization reaction
  作者：Kentaro Wada、Noriyuki Kogure、Mariko Kitajima、Hiromitsu Takayama

  DOI：10.1016/j.tetlet.2018.12.007

  日期：2019.1

  The shortest asymmetric total synthesis of lycopodine (3) and the first asymmetric total synthesis of flabelliformine (4) were accomplished by a strategy that features a cascade cyclization of linear substrate (5) to construct tetracyclic structure (6).

  番茄红素（3）的最短不对称全合成和flabelliformine的第一不对称全合成（4）通过以线性底物（5）级联环化以构建四环结构（6）为特征的策略完成。
• Non-Flushing Niacin Analogues, and Methods of Use Thereof
  申请人：Bachovchin William W.

  公开号：US20090312355A1

  公开（公告）日：2009-12-17

  One aspect of the present invention relates to substituted pyridines and pharmaceutically acceptable salts thereof that are active against a range of mammalian maladies. Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition, comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient. The present invention also relates to methods of treating a range of mammalian maladies or conditions, including but not limited to hyperlipidemia, hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary artery disease, congestive heart failure, cardiovascular disease, hypertension, coronary heart disease, angina, pellagra, Hartnup's syndrome, carcinoid syndrome, arterial occlusive disease, obesity, hypothyroidism, vasoconstriction, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, diabetes, Alzheimer's disease, lipodystrophy, or dyslipidemia, raising serum high-density lipoprotein (HDL) levels, and lowering serum low-density lipoprotein (LDL) levels.

  本发明的一个方面涉及取代吡啶及其药学上可接受的盐，对一系列哺乳动物疾病具有活性。本发明的另一个方面涉及一种制药组合物，包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。本发明还涉及治疗一系列哺乳动物疾病或病症的方法，包括但不限于高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、心血管疾病、高血压、冠心病、心绞痛、糙皮病、哈特努普综合征、类癌综合征、动脉闭塞性疾病、肥胖症、甲状腺功能减退症、血管收缩、骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病、阿尔茨海默病、脂肪萎缩症或血脂异常，提高血清高密度脂蛋白（HDL）水平，降低血清低密度脂蛋白（LDL）水平。