tetrahydrofolic acid | 135-16-0

• 物质功能分类: 原料药 - 维生素类与矿物质类药 - 维生素C类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: tetrahydrofolic acid
• 英文别名: THF；Tetrahydrofolic acid；(2S)-2-[[4-[(2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-3H-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid
• CAS: 135-16-0
• 化学式: C₁₉H₂₃N₇O₆
• 分子量: 445.435
• InChiKey: MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N

物化性质

• 熔点：
  >162°C (dec.)
• 沸点：
  555.12°C (rough estimate)
• 密度：
  1.4216 (rough estimate)
• 溶解度：
  碱性溶液（微溶）、DMSO（微溶）、甲醇（微溶、加热、超声处理）
• LogP：
  -3.685 at 25℃
• 碰撞截面：
  195.36 Ų [M-H]- [CCS Type: DT, Method: single field calibrated with Agilent tune mix (Agilent)]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.6
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  207
• 氢给体数：
  8
• 氢受体数：
  10

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

四氢叶酸简介

四氢叶酸是体内一碳单位转移酶系统中的辅酶。它是由叶酸在维生素C和NADH+的存在下，通过叶酸还原酶的作用生成二氢叶酸，再由二氢叶酸还原酶催化生成的。作为一碳基团的载体，四氢叶酸参与嘌呤、胸腺嘧啶核苷酸的合成，并对正常血细胞的生成具有促进作用。因此，当叶酸缺乏或某些药物抑制了叶酸还原酶，使叶酸不能转变为四氢叶酸时，都会影响血细胞的发育和成熟，导致巨幼红细胞性贫血。

叶酸作为一碳单位载体，而四氢叶酸是另一种形式的一碳单位载体。叶酸属于水溶性维生素B混合物的一部分，并且其结构与四氢叶酸相似。四氢叶酸在体内通过一系列酶促反应参与多种代谢过程，包括DNA和RNA的合成、氨基酸代谢以及神经递质的生成。

四氢叶酸的作用机制 细胞毒性效应

四氢叶酸（THF）对Adb-/- DT40细胞具有细胞毒作用。在0至200 µM范围内，持续3天的暴露会导致这些细胞活力迅速下降。此外，在相同浓度和16小时内处理Adb-/- DT40细胞时，THF可剂量依赖性地促进FANCD2和ser139-H2AX焦点形成。

DNA损伤反应

四氢叶酸通过激活DNA损伤反应（DDR）引发细胞内一系列事件。这种作用是由于胸苷酸合成酶的不受控制活性导致的脱氧核糖核酸（DNA）碱基消耗不足，从而促进同源重组修复机制的启动。

实验研究结果 细胞活力实验

• 实验条件：Adb-/- DT40细胞，浓度范围为0至200 µM，孵育时间为3天。
• 结果：四氢叶酸处理导致Adb-/- DT40细胞的存活率迅速降低。

蛋白质印迹分析

• 实验条件：Adb-/- DT40细胞，浓度范围为0至200 µM，孵育时间为16小时。
• 结果：四氢叶酸剂量依赖性地促进了Adb-/-细胞中FANCD2和ser139-H2AX焦点的形成。

体内研究

对腺苷脱氨酶（ADH）缺失小鼠模型（Adb-/-）进行四氢叶酸治疗，结果表明该药物可干扰造血过程，并通过增加ser139-H2AX磷酸化和减少祖细胞存活率来影响骨髓细胞的生存。具体实验条件如下：

• 动物模型：Adb-/-小鼠
• 剂量：62.5 mg/kg
• 给药方式：腹腔注射；每日给药一次
• 结果：引发造血过程紊乱，增加ser139-H2AX磷酸化，并减少祖细胞（HSPCs）的存活率。这表明过量四氢叶酸可能对骨髓细胞产生致突变和基因毒性效应。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tetrahydrofolic acid 在 水 、 对甲苯磺酸 、 2-巯基乙醇 、 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 L-5-甲基四氢叶酸
  参考文献：
  名称：

  一种L-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种L‑5‑甲基四氢叶酸钙的制备方法，该制备方法包括如下步骤：(1)以叶酸为原料，还原制得中间体6‑(R,S)‑四氢叶酸；(2)6‑(R,S)‑四氢叶酸经过手性拆分，制得中间体6‑S‑四氢叶酸盐；(3)6‑S‑四氢叶酸盐经过甲基化反应制得中间体L‑5‑甲基四氢叶酸；(4)L‑5‑甲基四氢叶酸与含钙盐反应制得所述L‑5‑甲基四氢叶酸钙。本发明方法避免了大量使用硼氢化钠易产生氢气、废水、废渣的问题。

  公开号：

  CN108164531B
• 作为产物：
  描述：

  亚叶酸 在 盐酸 、 recombinant formyltransferase Rft 、 recombinant monooxygenase Rmo 、 氧气 、 还原型辅酶II(NADPH)四钠盐 、 腺嘌呤黄素 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 8.5h， 生成 tetrahydrofolic acid
  参考文献：
  名称：

  An Enzymatic Pathway for the Biosynthesis of the Formylhydroxyornithine Required for Rhodochelin Iron Coordination

  摘要：

  Rhodochelin, a mixed catecholate-hydroxamate type siderophore isolated from Rhodococcus jostii RHA1, holds two L-delta-N-formyl-delta-N-hydroxyornithine (L-fhOrn) moieties essential for proper iron coordination. Previously, bioinformatic and genetic analysis proposed rmo and rft as the genes required for the tailoring of the L-ornithine (L-Orn) precursor [Bosello, M. (2011) J. Am. Chem. Soc. 133, 4587-4595]. In order to investigate if both Rmo and Rft constitute a pathway for L-fhOrn biosynthesis, the enzymes were heterologously produced and assayed in vitro. In the presence of molecular oxygen, NADPH and FAD, Rmo monooxygenase was able to convert L-Orn into L-delta-N-hydroxyornithine (L-hOrn). As confirmed in a coupled reaction assay, this hydroxylated intermediate serves as a substrate for the subsequent N-10-formyl-tetrahydrofolate-dependent (N-10-fH(4)F) Rtf-catalyzed formylation reaction, establishing a route for the L-fhOrn biosynthesis, prior to its incorporation by the NAPS assembly line. It is of particular interest that a major improvement to this study has been reached with the use of an alternative approach to the chemoenzymatic FolD-dependent N-10-fH(4)F conversion, also rescuing the previously inactive CchA, the Rft-homologue in coelichelin assembly line [Buchenau, B. (2004) Arch. Microbiol. 182, 313-325; Pohlmann, V. (2008) Org. Biomol. Chem. 6, 1843-1848].

  DOI：

  10.1021/bi201837f
• 作为试剂：
  描述：

  聚合甲醛 、 聚甘氨酸 在 磷酸吡哆醛 、 serine hydroxymethyltransferase from marine bacterium Alcanivorax sp. 、 2-巯基乙醇 、 tetrahydrofolic acid 作用下， 以 四氢呋喃 、 aq. phosphate buffer 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 L-丝氨酸
  参考文献：
  名称：

  A novel serine hydroxymethyltransferase from marine bacterium Alcanivorax sp. and its application on enzymatic synthesis of L-serine

  摘要：

  A novel glyA gene from the marine bacterium Alcanivorax sp. was cloned and expressed in Escherichia coli BL21 (DE3). The recombinant glyA encodes a polypeptide of 418 amino acids, which was designated as AdSHMT that shows the highest identity (70%) with a SHMT from Shewanella algae. The purified enzyme showed a single band at about 45 kDa by SOS-PAGE analysis. It was found that AdSHMT exhibited the maximal activity at 50 degrees C and pH 7.0. The K-m, V-max, and K-cat values of AdSHMT against DL-threo-3-phenylserine were calculated to be 0.097 mol/L, 3.255 mu mol/min/mg and 2.451/s, respectively. More importantly, RP-HPLC detection showed that the AdSHMT achieved an 88.37% molecular conversion rate in catalyzing glycine to L-serine, with the final concentration of L-serine being 353.15 mM in the reaction at 35 degrees C and 22nd hour when the initial concentration of the substrate (glycine) was 0.399 M. The molecular conversion rate of the AdSHMT from the Alcanivorax sp. was 1.26-fold that of the EcSHMT from the E. coli, which is currently applied in industrial production. Therefore, AdSHMT has the potential for industrial applications due to its high enzymatic conversion rate. (C) 2014 Published by Elsevier B.V.

  DOI：

  10.1016/j.molcatb.2014.07.013

文献信息

• [EN] HIGHLY 6-SUBSTITUTED -2,4-DIAMINOPYRIMIDINES AS INHIBITORS OF ANTHRAX<br/>[FR] 2,4-DIAMINOPYRIMIDINES HAUTEMENT SUBSTITUÉES EN POSITION 6 EN TANT QU'INHIBITEURS DE L'ANTHRAX
  申请人：UNIV OKLAHOMA STATE

  公开号：WO2013138787A1

  公开（公告）日：2013-09-19

  2,4-diaminopyrimidine compounds of generic Formula 1, where R and R' may be the same or different and are independently selected from: C1-C6 alkyl or alkenyl groups with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, which may be: branched or unbranched; saturated or unsaturated; and may or may not be substituted, are used to treat anthrax.

  2,4-二氨基嘧啶化合物的通用化学式1，其中R和R'可以相同也可以不同，并且独立地选择自：具有1、2、3、4、5或6个碳原子的C1-C6烷基或烯基基团，这些基团可以是：支链或直链；饱和或不饱和；并且可能被取代或未取代，用于治疗炭疽病。
• ANTI-TUMOR EFFECT POTENTIATOR
  申请人：Fukuoka Masayoshi

  公开号：US20120225838A1

  公开（公告）日：2012-09-06

  There is provided an agent for potentiating the effects of an anti-tumor agent. An anti-tumor effect potentiator containing, as an active ingredient, a uracil compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein X represents a C 1-5 alkylene group and one of methylene groups constituting the alkylene group is optionally substituted with an oxygen atom; R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom; and R 3 represents a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a (C 3-6 cycloalkyl) C 1-6 alkyl group, a halogeno-C 1-6 alkyl group or a saturated heterocyclic group.

  提供了一种用于增强抗肿瘤药物效果的药剂。 一种抗肿瘤效应增强剂，其包含以下式(I)所代表的尿嘧啶化合物或其药用可接受的盐作为活性成分： 其中X代表一个C1-5烷基基团，构成该烷基基团的亚甲基基团之一可以选择性地被氧原子取代； R1代表氢原子或一个C1-6烷基基团；R2代表氢原子或卤原子；R3代表一个C1-6烷基基团，一个C2-6烯基基团，一个C3-6环烷基基团，一个(C3-6环烷基)C1-6烷基基团，一个卤代C1-6烷基基团或一个饱和杂环基团。
• [EN] LYMPHATIC SYSTEM-DIRECTING LIPID PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIPIDIQUES ORIENTANT VERS LE SYSTÈME LYMPHATIQUE
  申请人：ARIYA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019046491A1

  公开（公告）日：2019-03-07

  The present invention provides lymphatic system-directing lipid prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, methods of producing such prodrugs and compositions, as well as methods of improving the bioavailability or other properties of a therapeutic agent that comprises part of the lipid prodrug. The present invention also provides methods of treating a disease, disorder, or condition such as those disclosed herein, comprising administering to a patient in need thereof a provided lipid prodrug or a pharmaceutical composition thereof.

  本发明提供了淋巴系统定向脂质前药，其制药组合物，制备这种前药和组合物的方法，以及改善作为脂质前药一部分的治疗剂的生物利用度或其他性质的方法。本发明还提供了治疗疾病、紊乱或症状的方法，包括向需要的患者施用所提供的脂质前药或其制药组合物。
• [EN] PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF RAMELTEON AND ITS INTERMEDIATES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE DU RAMELTEON ET DE SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：TEVA PHARMA

  公开号：WO2010045565A1

  公开（公告）日：2010-04-22

  The present invention provides processes and intermediates for the synthesis of ramelteon.

  本发明提供了拉莫特普合成的工艺和中间体。
• [EN] PEPTIDE-BASED MULTIPLE-DRUG DELIVERY VEHICLE<br/>[FR] VÉHICULE D'ADMINISTRATION DE MÉDICAMENTS MULTIPLES À BASE DE PEPTIDES
  申请人：ARIEL-UNIVERSITY RES AND DEV COMPANY LTD

  公开号：WO2017068577A1

  公开（公告）日：2017-04-27

  A molecular structure comprising a targeting moiety, a multi-functional peptide platform and a plurality of controllably released bioactive agents attached thereto is provided herein.

  本文提供了一种包括靶向基团、多功能肽平台和附着在其上的多种可控释放的生物活性剂的分子结构。