N-methyl isoindigo | 97207-47-1

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 抗代谢类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: N-methyl isoindigo
• 英文别名: methylisoindigotin；1-methylisoindigo；N-methylisoindigo；meisoindigo；MIO；1-methyl-3-(2-oxo-1H-indol-3-ylidene)indol-2-one
• CAS: 97207-47-1
• 化学式: C₁₇H₁₂N₂O₂
• 分子量: 276.294
• InChiKey: QNOCRUSVMMAKSC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  236-237°C
• 沸点：
  482.0±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.381±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇；超声波检测下 DMSO 中≥25.85 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.53
• 重原子数：
  21.0
• 可旋转键数：
  0.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.06
• 拓扑面积：
  49.41
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  2.0

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

生物活性

Meisoindigo（Dian III）是Indirubin（HY-N0117）的衍生物，能够使急性髓细胞性白血病(AML)细胞周期停滞在G0/G1期，并诱导凋亡。Meisoindigo表现出很强的抗肿瘤活性。

体外研究

• Meisoindigo (Dian III; 5-20 μM; 24小时)抑制AML细胞系的生长。
• Meisoindigo (10 μM; 24小时)诱导急性髓细胞性白血病凋亡。
• Meisoindigo (5-10 μM; 24小时)引起细胞周期停滞。
• Meisoindigo (5-10 μM; 24小时)在HL-60细胞中增加cleaved caspase-3和促凋亡Bak，降低Bcl-2和Bcl-xL水平。
• Meisoindigo (10, 30, 50, 100, 150 μM; 24小时)通过下调TLR4途径抑制脂多糖（LPS）诱导的(NLRP3)炎症小体激活和M1/M2极化，从而在HT-22和BV2细胞中阻断ODG/R后的小胶质细胞活化。

细胞活力测定

项目	HL-60, NB4, U937白血病细胞系
浓度 (μM)	5, 10, 15, 20
培养时间 (小时)	24
结果	药物浓度和时间依赖性地抑制AML细胞系的生长

细胞凋亡分析

项目	HL-60细胞
浓度 (μM)	10
培养时间 (小时)	24
结果	诱导急性髓细胞性白血病的凋亡

细胞周期分析

项目	HL-60细胞
浓度 (μM)	5, 10
培养时间 (小时)	24
结果	在药物浓度依赖性地引起细胞周期停滞，更多细胞处于亚G1和G0/G1期，更少细胞处于S期

蛋白质印迹分析

项目	HL-60细胞
浓度 (μM)	5, 10
培养时间 (小时)	24
结果	增加cleaved caspase-3和促凋亡Bak，降低Bcl-2和Bcl-xL水平

体内研究

• Meisoindigo（Dian III；50-150 mg/kg；腹腔注射；每天；连续14天）在体外表现出抗白血病活性。
• Meisoindigo (2, 4, 8, 12 mg/kg；腹腔注射；中动脉闭塞前和再灌注后2小时)显著减少大脑梗死体积，改善3天后的神经功能缺损。Meisoindigo降低了脑水肿并降低了AQP4的表达。
• 动物模型：NOD/SCID小鼠（6-8周龄），移植HL-60白血病细胞
• 剂量 (mg/kg) | 50, 100, 150 |
• 给药方式 | 腹腔注射；每天；连续14天 |
• 结果 | 在体外表现出抗白血病活性 |

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-methyl isoindigo 在 四氢吡咯 、 环丁砜 、 lithium aluminium tetrahydride 、 迭氮酸 、 2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 triethyloxonium fluoroborate 、 sodium hydride 、 三乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 mineral oil 为溶剂， 反应 32.33h， 生成
  参考文献：
  名称：

  公社模型的 Diels-Alder 方法：A/B-循环路线

  摘要：

  通过使用 Diels-Alder 反应引入邻位四元立体中心来接近化合物 3，communesin F 的模型系统。随后引入 A/B 环系统，然后是 D/E 环闭合，得到六环系统 22。然而，所有试图将这种材料还原为化合物 3 的尝试都是徒劳的。

  DOI：

  10.1002/ejoc.201500177
• 作为产物：
  描述：

  3,3-di(1H-indol-3-yl)-1-methylindolin-2-one 在 三氟乙酸 、 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 18.0h， 以31%的产率得到N-methyl isoindigo
  参考文献：
  名称：

  用 DDQ 从 3-Indolyl-2-oxindoles 轻松合成异靛蓝衍生物

  摘要：

  异靛蓝 (3,30-biindolylidene-2,20-dione) 及其衍生物因其抗白血病、抗增殖和抗炎等生物活性而备受关注（图 1）。例如，meisoindigo 在中国已被用于治疗慢性粒细胞白血病，Natura (1-β-D-triacetylxylopyranosylisoindigo) 被证明是一种出色的细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂。此外，异靛蓝衍生物已被用作有机电子材料的电子受体单元和合成天然产物的关键中间体。一般来说，异靛蓝衍生物是通过靛红与羟吲哚的酸催化缩合反应、三（二乙氨基）膦介导的靛红卡宾二聚反应合成的，diarybut-2-ynediamides 的钯催化级联双环化和其他方法。最近，我们对螺氧吲哚衍生物的合成很感兴趣。作为一项持续研究，我们检测了从 3,3-diindolyl-2oxindole 1a0 合成螺氧吲哚 3。在 p-TsOH 或三氟乙酸

  DOI：

  10.1002/bkcs.11317

文献信息

• Efficient green synthesis of isoindigo derivatives using sulfonic-acid-functionalized nanoporous silica (SBA-Pr-SO3H) catalyst and study of their antimicrobial properties
  作者：Parisa Gholamzadeh、Ghodsi Mohammadi Ziarani、Alireza Badiei、Ali Abolhassani Soorki、Negar Lashgari

  DOI：10.1007/s11164-012-0909-y

  日期：2013.11

  An efficient green condensation reaction has been developed for synthesis of trans-isoindigo derivatives using SBA-Pr-SO3H with pore size of 6 nm as a heterogeneous nanoporous acid catalyst under solvent-free conditions. Isoindigo derivatives have many industrial applications, e.g., dyes, drugs, organic solar cells, and semiconductor memories. The antimicrobial activities of these compounds have also been tested.

  已开发出一种高效的绿色缩合反应，使用孔径为6纳米的SBA-Pr-SO3H作为异质纳米孔酸催化剂，在无溶剂条件下合成trans-异苯骈二氮杂环衍生物。异苯骈二氮杂环衍生物在染料、药物、有机太阳能电池和半导体存储等多个工业领域有广泛应用。这些化合物的抗菌活性也进行了测试。
• Design, synthesis and biological evaluation of N-alkyl or aryl substituted isoindigo derivatives as potential dual cyclin-dependent kinase 2 (CDK2)/glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β) phosphorylation inhibitors
  作者：Ping Zhao、Yanzhong Li、Guangwei Gao、Shuai Wang、Yun Yan、Xiaoping Zhan、Zenglu Liu、Zhenmin Mao、Shaoxiong Chen、Liqun Wang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2014.08.049

  日期：2014.10

  A series of N-alkyl or aryl substituted isoindigo derivatives have been synthesized and their anti-proliferative activity was evaluated by Sulforhodamine B (SRB) assay. Some of the target compounds exhibited significant antitumor activity, including compounds 6h and 6k (against K562 cells), 6i (against HeLa cells) and 6j (against A549 cells). N-(p-methoxy-phenyl)-isoindigo (6k) exhibited a high and

  已经合成了一系列的N-烷基或芳基取代的异靛蓝衍生物，并通过磺基罗丹明B（SRB）分析评估了它们的抗增殖活性。一些目标化合物表现出显着的抗肿瘤活性，包括化合物6h和6k（针对K562细胞），化合物6i（针对HeLa细胞）和6j（针对A549细胞）。N-（对甲氧基-苯基）-异靛蓝（6k）对K562细胞具有高选择性的抗增殖活性（IC 50 7.8μM），并以剂量​​依赖的方式诱导K562细胞凋亡。复合6k通过降低细胞周期蛋白A和CDK2的表达，阻滞了K562细胞S期的细胞周期，这在DNA复制和通过G2期中起着关键作用。此外，化合物6k下调p -GSK-3β（Ser9），β-catenin和c-myc蛋白的表达，上调GSK-3β的表达，从而抑制Wnt /β-catenin信号通路并诱导K562细胞的凋亡 使用分子对接工具模拟了化合物6k与GSK-3β的结合模式。所有这些研究使人们对该类药物的分子机
• Iron-catalyzed selective construction of indole derivatives via oxidative C(sp3)–H functionalization of indolin-2-ones
  作者：Wei Chen、Lang-Qi Wen、Xiao-Bing Lu、Hui Zhou

  DOI：10.1039/d4ob00133h

  日期：——

  manipulating the reaction conditions, particularly the choice of solvent, catalyst loading, and reaction sequence, a series of valuable indole derivatives, including isatins and symmetrical and nonsymmetrical isoindigos, were selectively synthesized in good to excellent yields. Furthermore, the gram-scale synthesis of compounds with biological anticancer activity under simple conditions highlights their great

  考虑到开发强大的催化剂的重要性和吲哚衍生物的药效团特征，我们描述了一种铁催化的吲哚啉-2-酮氧化C(sp 3 )–H功能化的可转换方法。使用FeCl 2作为催化剂、空气作为氧化剂、醇作为溶剂，选择性转化表现出优异的活性和化学选择性。通过控制反应条件，特别是溶剂的选择、催化剂负载量和反应顺序，选择性地合成了一系列有价值的吲哚衍生物，包括靛红以及对称和非对称异靛，收率良好至优异。此外，在简单条件下克级合成具有生物抗癌活性的化合物凸显了其在实际应用中的巨大潜力。
• Discovery of a Meisoindigo-Derived PROTAC as the ATM Degrader: Revolutionizing Colorectal Cancer Therapy via Synthetic Lethality with ATR Inhibitors
  作者：Ting-Ting Liu、Qing Wang、Yuxing Zhou、Baixin Ye、Tingting Liu、Linyang Yan、Jinbao Fan、Jiahao Xu、Yingjun Zhou、Zanxian Xia、Xu Deng

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.4c00454

  日期：2024.5.9

  ubiquitin–proteasome-dependent manner. 9b-induced selective ATM degradation prompted DNA damage response cascades, thereby leading to the cell cycle arrest and cell apoptosis. This pioneering discovery renders the advent of ATM degradation for anti-cancer therapy. Notably, 9b-induced ATM degradation synergistically enhanced the efficacy of ATR inhibitor AZD6738 both in vitro and in vivo. This work establishes the synthetic

  甲异靛（Mei）长期以来被认为可用于慢性粒细胞白血病（CML）的治疗。为了阐明其分子靶点和机制，我们开始设计和合成一系列Mei衍生的PROTAC。通过这一努力，VHL 型 PROTAC 9b被确定对 SW620、SW480 和 K562 细胞具有高度细胞毒性。采用基于 DiaPASEF 的定量蛋白质组分析，结合广泛的验证测定，我们发现9b以泛素蛋白酶体依赖性方式有效、选择性地降解 SW620 和 SW480 细胞中的 ATM。 9b诱导的选择性ATM降解促使DNA损伤反应级联反应，从而导致细胞周期停滞和细胞凋亡。这一开创性的发现使得 ATM 降解用于抗癌治疗的出现。值得注意的是， 9b诱导的 ATM 降解协同增强了 ATR 抑制剂 AZD6738 的体外和体内功效。这项工作在 ATM 缺乏的情况下建立了 ATR 抑制剂的合成致死诱导特性，从而为结直肠癌的创新疗法提供了新途径。
• Synthesis and evaluation of functionalized isoindigos as antiproliferative agents
  作者：Xi Kai Wee、Wee Kiang Yeo、Bing Zhang、Vincent B.C. Tan、Kian Meng Lim、Tong Earn Tay、Mei-Lin Go

  DOI：10.1016/j.bmc.2009.09.008

  日期：2009.11

  A series of functionalized isoindigos structurally related to meisoindigo (1-methylisoindigo), a therapeutic agent used for the treatment of a form of leukemia, were synthesized and evaluated for antiproliferative activities on a panel of human cancer cells. Two promising compounds (1-phenpropylisoindigo and 1-(p-methoxy-phenethyl)-isoindigo) that were more potent than meisoindigo and comparable to 6-bromoindirubin-3'-oxime on leukemic K562 and liver HuH7 cells were identified. Structure-activity relationships showed the importance of keeping one of the lactam NH in an unsubstituted state. Substitution of the other lactam NH with aryl or arylalkyl side chains retained or improved activity in most instances. An intact exocyclic double bond was also essential, possibly to maintain planarity and rigidity of the iso-indigo scaffold. None of the compounds were found to inhibit CDK2 in an in vitro assay, in spite of reports linking the antiproliferative activities of meisoindigo and other isoindigos to CDK2 inhibition. Hence, these functionalized isoindigos disrupted cell growth and proliferation by other mechanistic pathways that did not involve CDK2 inhibition. (C) 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.